Artrite reumatoide: individuati i principali attori molecolari

L’artrite comprende più di 100 condizioni che colpiscono le articolazioni, i tessuti intorno all’articolazione e altri tessuti connettivi. Si stima che la condizione sia stata diagnosticata a più di 58 milioni di adulti negli Stati Uniti (uno su cinque).

L’artrosi è la forma più comune, che coinvolge la degenerazione delle articolazioni, spesso nelle mani, nei fianchi e nelle ginocchia. L’artrite reumatoide è meno comune, ma colpisce ancora più di 2 milioni di americani, principalmente donne. È una malattia autoimmune sistemica caratterizzata da un’infiammazione dei tessuti dolorosa di lunga durata o cronica nelle articolazioni colpite. Può anche causare problemi ad altri organi, come polmoni, cuore e occhi.

Le cause ei fattori di rischio per l’artrite reumatoide sono una miriade e non ben compresi. Variano dall’età, dal sesso e dallo stile di vita (come il fumo) all’obesità e ai tratti ereditari. Non esiste una cura per l’AR, ma esiste un’ampia gamma di trattamenti mirati che possono aiutare a rallentare la progressione della malattia, prevenire la deformità articolare e ridurre il dolore e la disabilità.

“Sebbene l’artrite reumatoide si manifesti con un aspetto clinico simile tra i pazienti, la risposta a qualsiasi trattamento individuale è imprevedibile e richiede un metodo per tentativi ed errori. Questo processo viene ripetuto fino a quando non viene identificato un farmaco che riduce l’attività della malattia per quel particolare paziente”, ha affermato il co-corrispondente autore Gary Firestein, MD, Distinguished Professor of Medicine e direttore dell’Altman Clinical and Translational Research Institute presso la UC San Diego School of Medicine.

“Molti pazienti hanno risultati migliori, ma una percentuale significativa no. Hanno un’infiammazione persistente. Queste risposte variabili alla terapia indicano che la stessa malattia può avere meccanismi diversi”.

Quella diversità o eterogeneità della malattia con diversi tipi cellulari nei singoli pazienti con AR ha guidato gli sforzi per trovare meccanismi personalizzati che forniscano una migliore comprensione della natura dell’artrite reumatoide e prescrivano in modo affidabile un trattamento precoce ed efficace. Nel nuovo studio, il team della UC San Diego si è concentrato sui sinoviociti simili ai fibroblasti (FLS), un tipo cellulare specializzato che si trova all’interno della sinovia articolare, un tessuto connettivo morbido che lubrifica le articolazioni e riduce al minimo l’usura. L’FLS gioca un ruolo importante nella distruzione dell’articolazione dell’AR

Esaminando il FLS primario in coltura, i ricercatori hanno identificato fattori di trascrizione specifici (proteine ​​che regolano la trascrizione o la copia dei geni) che sono coinvolti nelle linee cellulari dei singoli pazienti con artrite reumatoide. L’analisi ha consentito agli scienziati di stratificare quelle linee cellulari in almeno due sottotipi con differenti percorsi attivati ​​previsti che potrebbero contribuire all’infiammazione.

“Essenzialmente, abbiamo convalidato biologicamente queste previsioni per i principali fattori di trascrizione specifici del sottotipo “, ha affermato il co-autore Wei Wang, Ph.D., professore nei dipartimenti di chimica, biochimica e medicina cellulare e molecolare presso la UC San Diego School of Medicinale. “Questo studio è il primo a caratterizzare gruppi di linee cellulari di pazienti con AR con distintiva biologia del fattore di trascrizione integrando dati trascrittomici ed epigenomici”.

La biologia dei sistemi è un approccio computazionale che studia le interazioni e il comportamento di tutti i componenti di un’entità biologica, basato sulla comprensione che il tutto è maggiore della somma delle sue parti. Adottando questo approccio, hanno scritto gli autori, i loro risultati potrebbero aiutare a spianare la strada verso una maggiore comprensione dell’eterogeneità dell’AR, fornendo al contempo una migliore attenzione alle terapie esistenti e future personalizzate per i singoli pazienti.

I coautori includono Richard I. Ainsworth, Deepa Hammaker, Gyrid Nygaard, Cecilia Ansalone, Camilla Machado, Kai Zhang, Lina Zheng, Lucy Carrillo, Andre Wildberg, Amanda Kuhs e David L. Boyle, tutti all’UC San Diego; e Mattias ND Svensson, Istituto La Jolla per l’allergia e l’immunologia e Università di Göteborg, Svezia.

“L’incidenza è di 2-4 nuovi casi per anno su 10.000 individui adulti. La malattia colpisce il sesso femminile più frequentemente del sesso maschile con un rapporto donna/uomo di 3-4:1 e in particolare in una fascia di età compresa fra i 40 e i 60 anni, anche se si può manifestare a tutte le età, compresa quella infantile e senile”.

Secondo l’Epicentro ISS: ” Secondo l’Organizzazione mondiale della sanità, la prevalenza dell’artrite reumatoide nel mondo è tra lo 0,3 e l’1%, con maggiore presenza tra la donne e nei paesi ricchi. Per quanto riguarda l’osteoartrite, la prevalenza si attesta sul 9,6% degli uomini e il 18% delle donne con più di 60 anni”.

“In Europa, l’artrite colpisce milioni di persone. Nell’Unione Europea, i rapporti sulla salute indicano che le malattie muscoloscheletriche, delle quali le artriti sono una parte preminente, interessano il 50% della popolazione. Se nella popolazione giovane la maggior parte delle persone dichiara come prima causa di dolori muscolo-scheletrici il mal di schiena, nella popolazione più anziana prevalgono le forme artritiche, soprattutto nelle donne”.

“In Italia, il rapporto Istat “Condizioni di salute e ricorso ai servizi sanitari”, pubblicato nel 2001 e relativo all’anno 1999, rileva che le persone che dichiarano di soffrire di una malattia cronica sono circa il 47% (50,9% delle donne e 43% degli uomini). Tra queste, le artriti sono le malattie più frequentemente dichiarate (oltre il 18 %, con un 22,8% tra le donne e 13,6% tra gli uomini). Secondo i dati proposti dall’Associazione nazionale malati reumatici, in Italia ci sono oltre 5 milioni di persone affette da questa condizione, circa il 10% della popolazione”.

Andrea Doria, responsabile della divisione di reumatologia del dipartimento di medicina dell’università di Padova, ha dichiarato: “L’artrite reumatoide è una malattia infiammatoria che colpisce prevalentemente le articolazioni, quindi le giunture che uniscono due segmenti ossei, ma può avere anche un interessamento extra-articolare e quindi generale”, spiega il professor Doria.

“L’incidenza nella popolazione si aggira attorno al 0,5-1%. Ci sono alcune differenze nel tasso di incidenza a seconda dei gruppi etnici, ma tra i paesi del continente europeo i numeri sono abbastanza simili, nonostante sia stata riscontata una frequenza minore di questa malattia per i paesi del sud Europa e una maggiore per quelli del nord Europa”.

“Nell’ultimo decennio sono stati chiariti tantissimi dei meccanismi che hanno a che fare con l’insorgenza dell’artrite reumatoide. Questa malattia rappresenta uno dei migliori modelli per capire lo sviluppo in generale dell’immunità e delle malattie autoimmuni. Esiste sicuramente una predisposizione genetica. Sono stati identificati molti geni, infatti, che contribuiscono alla diatesi autoimmune del paziente con artrite reumatoide”.

“Ci sono poi alcuni fattori ambientali che hanno un ruolo fondamentale: tra i più importanti c’è il fumo di sigaretta e la presenza di alcuni germi, come quelli che fanno parte della normale flora del cavo orale, ad esempio il porphyromonas gingivalis, o di quella intestinale, come la prevotella copri”.

“Questi fattori ambientali agiscono sulle mucose e inducono una modificazione di alcune proteine contenute al loro interno, che vengono citrullinate, ovvero riconosciute come estranee dal sistema immunitario, che le attacca quindi con degli anticorpi. Si tratta degli anticorpi anticitruillina, che innescano lo sviluppo di un’infiammazione reumatoide molto aggressiva”.

“Questa malattia si manifesta principalmente con dolori e gonfiore a livello delle articolazioni che si verificano soprattutto quando si sta a riposo, e perciò prevalentemente di notte. Tipicamente, quindi, quando ci si sveglia la mattina si avvertono dolore e rigidità nelle sedi articolari. Più frequentemente il dolore interessa le piccole articolazioni delle mani e dei piedi e i polsi, ma l’infiammazione può colpire anche gomiti, spalle e ginocchia. Nelle fasi di acuzie delle malattia questi dolori compromettono l’attività quotidiana e anche la deambulazione”.

“Possono esserci poi anche degli interessamenti extra-articolari, ad esempio al polmone, o altre manifestazioni di tipo reumatoide, come i noduli reumatodi, che si presentano in varie sedi, specialmente sui gomiti gomiti o in altre superfici esposte a possibili traumi sia diretti che indiretti”.

“La malattia può manifestarsi inoltre con infiammazioni alla pleura del pericardio o dei piccoli vasi a livello della cute. Inoltre, i pazienti possono andare incontro all’indebolimento dei muscoli o delle ossa, e sviluppare quindi ipotrofia muscolare oppure osteoporosi, che si manifesta anche perché l’infiammazione stessa induce un impoverimento della massa ossea”.

“Un altro aspetto caratteristico delle manifestazioni extra-articolari è a livello dell’impegno cardiaco. Questi pazienti, infatti, corrono un rischio maggiore che si presentino eventi cardiovascolari, che non dipendono solo dai fattori di rischio tradizionali, ma anche dalle conseguenze dell’infiammazione stessa, che può accelerare il processo arteriosclerotico. Quando l’infiammazione si sviluppa all’interno delle placche arteriosclerotiche, queste diventano instabili e può verificarsi quindi l’evento aterotrombotico”.

Il professor Doria ha spiegato poi i grandi passi avanti compiuti negli ultimi 20 – 30 anni per quanto riguarda l’identificazione di trattamenti efficaci per i pazienti che soffrono di questa malattia: “La prognosi, per loro, è decisamente migliorata grazie alla comprensione dei meccanismi patologici e patogenetici alla base di questa malattia e del suo decorso”, ha specificato l’esperto: “Oggi, infatti, è possibile fare diagnosi precoci e indirizzare più rapidamente i pazienti al reumatologo, che può quindi intervenire quando la malattia si trova ancora nella fase iniziale’.

“Conoscere le cause della malattia ha permesso anche di identificare alcune molecole che svolgono un ruolo chiave nel modo in cui questa si sviluppa, come il TNF-α, o l’interleuchina-6, che sono delle molecole immunologiche chiave che guidano l’infiammazione della membrana sinoviale. Sono stati prodotti quindi dei farmaci a base di anticorpi monoclonali, che sono sostanze immunologicamente attive in grado di bloccare le citochine che innescano l’infiammazione articolare”.

“Un’altra buona notizia riguarda i costi di questi farmaci, che negli ultimi anni si sono abbassati. Come racconta il professor Doria, infatti, “i primi farmaci biotecnologici avevano dei costi particolarmente elevati. Oggi, grazie all’introduzione dei biosimilari, che sono farmaci del tutto simili agli originator, questo costo è stato abbattuto nel giro di 10 anni. Si tratta di un grandissimo successo, perché avere costi sostenibili per il Sistema sanitario nazionale permette di trattare molti più pazienti e sempre più precocemente, con un ulteriore miglioramento della prognosi”.

“La diagnosi precoce, quindi, è fondamentale, così come una terapia tempestiva e adeguata. Infatti, se questa malattia non viene diagnosticata e curata per tempo, può portare alla distruzione delle articolazioni, perché il processo infiammatorio che la caratterizza diventa particolarmente intenso, e se non viene controllato può causare addirittura l’anchilosi, cioè il blocco dell’articolazione. Inoltre, la mortalità tra i pazienti che non vengono adeguatamente curati è maggiore rispetto a quella della popolazione in generale”.