In un’innovativa studio di associazione genomica (GWAS), il primo nel suo genere, i ricercatori hanno identificato due geni chiave, RNF144B ed ENPP1, come fattori eziologici della malattia da deposito di pirofosfato di calcio (CPPD). Questa tipologia di artrite, caratterizzata dall’accumulo di cristalli di pirofosfato di calcio (CPP) all’interno delle articolazioni, ha finora rappresentato una sfida significativa in termini di prevenzione e trattamento. La scoperta di questi marcatori genetici apre prospettive promettenti per lo sviluppo di strategie terapeutiche e preventive mirate, attualmente carenti.
Artrite cristallina eterogenea: caratteristiche, prevalenza e impatto clinico
La CPPD è un’artrite cristallina eterogenea che si manifesta con il deposito di cristalli di CPP nei tessuti articolari. Questa condizione può causare sintomi articolari di natura acuta o cronica, ed è riconosciuta come una delle forme più comuni di artrite infiammatoria tra gli individui di età superiore ai 60 anni.
In Europa e Nord America, le evidenze diagnostiche di CPPD tramite imaging sono stimate attorno al 10% negli adulti di mezza età, con una prevalenza che sale significativamente a circa il 30% negli individui oltre gli 80 anni. È importante notare che la prevalenza varia a seconda della sede articolare esaminata. La CPPD è inoltre associata alla degradazione della cartilagine e all’osteoartrite, sebbene la relazione causale tra queste condizioni non sia ancora stata del tutto chiarita.
Una delle manifestazioni più conosciute della CPPD è l’artrite acuta da cristalli di CPP, storicamente denominata “pseudogotta”. Questa forma è scatenata dalla presenza di cristalli di CPP nell’articolazione, che attivano vie pro-infiammatorie culminanti nella secrezione di IL-1b e nell’insorgenza di un’artrite infiammatoria acuta. Un altro riscontro comune negli anziani, spesso dovuto a CPPD, è la condrocalcinosi, una condizione radiografica la cui prevalenza raddoppia per ogni decennio dopo i 60 anni.
La ricerca attuale è stata condotta attraverso uno studio GWAS, una metodologia che permette la valutazione simultanea di tutti i geni del genoma umano per l’associazione con una specifica malattia. Questo studio è stato integrato nel Million Veterans Program, un’iniziativa di ricerca su larga scala che include oltre 550.000 veterani, selezionati dalla Veterans Health Administration degli Stati Uniti. È significativo che il 91% dei partecipanti sia di sesso maschile e appartenga a diverse origini genetiche, includendo discendenti africani ed europei, il che ha permesso di identificare i geni RNF144B ed ENPP1 in entrambe le popolazioni.
L’identificazione genica come chiave per la CPPD
La ricerca ha portato a una scoperta fondamentale: l’identificazione dei geni RNF144B ed ENPP1 quali cause dirette della malattia da deposito di pirofosfato di calcio (CPPD) nella popolazione americana. Un aspetto di notevole importanza è che questi stessi geni sono stati rilevati in individui sia di origine europea che africana, suggerendo un ruolo universale nella patogenesi della condizione.
Il Dottor Tony R. Merriman, ricercatore principale affiliato all’Università dell’Alabama a Birmingham, al Dipartimento degli Affari dei Veterani di Birmingham e all’Università di Otago, ha evidenziato che “il risultato più significativo della nostra ricerca è stata la scoperta di uno dei geni, ENPP1”. La rilevanza di ENPP1 risiede nel fatto che la proteina da esso codificata è direttamente coinvolta nel controllo della produzione di sostanze chimiche cruciali: l’adenosina monofosfato e il pirofosfato inorganico. È proprio l’interazione di queste sostanze con gli ioni calcio a condurre alla formazione dei cristalli di CPP, che sono alla base della malattia.
La Dottoressa Sara K. Tedeschi, co-ricercatrice del Brigham and Women’s Hospital e della Harvard Medical School, ha ulteriormente enfatizzato l’importanza di questa associazione genetica. Dal punto di vista di un reumatologo, il collegamento genomico con ENPP1 risulta particolarmente sensato, poiché “ENPP1 genera pirofosfato inorganico, uno dei componenti dei cristalli di CPP”. Questa comprensione del meccanismo molecolare sottostante apre nuove e promettenti prospettive terapeutiche. I pazienti affetti da CPPD attendono con urgenza trattamenti efficaci, e la Dottoressa Tedeschi ha sottolineato che “gli studi che testano gli inibitori di ENPP1 nella malattia di CPPD sarebbero di grande interesse”, indicando una direzione chiara per la futura ricerca farmacologica.
Il potenziale terapeutico del gene ENPP1
Mentre la conoscenza sul gene RNF144B è ancora limitata, suggerendo solo un possibile coinvolgimento nei processi infiammatori, il gene ENPP1 offre prospettive molto più concrete e significative per i pazienti affetti da malattia da deposito di pirofosfato di calcio (CPPD). La proteina codificata da ENPP1 è ben caratterizzata, e, cosa di potenziale importanza, esistono già farmaci sviluppati per altre patologie, come malattie infettive e tumori, che hanno come bersaglio proprio questa proteina. Questa preesistente conoscenza farmacologica potrebbe accelerare notevolmente la valutazione di tali composti per un potenziale riutilizzo nel trattamento della CPPD.
Il Dottor Josef Smolen, dell’Università di Medicina di Vienna e caporedattore degli Annals of the Rheumatic Diseases, sottolinea l’urgente “bisogno insoddisfatto di trattamenti per la malattia da CPPD”. Attualmente, le terapie disponibili si concentrano principalmente sull’alleviamento dell’infiammazione, spesso ricorrendo a farmaci antinfiammatori non steroidei (FANS) come la colchicina o il prednisone.
Queste opzioni tuttavia sono sintomatiche e non affrontano la causa sottostante della malattia. Questo primo studio GWAS sulla CPPD rappresenta un passo cruciale, poiché “indica due obiettivi per il trattamento futuro”, fornendo direzioni concrete per lo sviluppo di nuove terapie in un campo dove le opzioni attuali sono estremamente limitate per i pazienti.
Il Dottor Merriman conclude con entusiasmo, esprimendo il profondo impatto potenziale delle scoperte del suo team: “Siamo entusiasti del potenziale impatto di ciò che abbiamo scoperto nella nostra ricerca e della possibilità di sviluppare nuovi farmaci per il trattamento della CPPD.” Per uno scienziato, momenti di tale chiarezza e scoperta sono rari, e i risultati di questo studio hanno generato un vero e proprio “momento di illuminazione”, che potrebbe trasformare la gestione di questa debilitante condizione artritica.
Lo studio è stato pubblicato su Annals of the Rheumatic Diseases.
