In uno studio fondamentale, un consorzio internazionale guidato da ricercatori del Children’s Hospital di Filadelfia (CHOP) ha pubblicato i risultati finali di uno studio clinico chiave sulla terapia genica CASGEVY (exagamglogene autotemcel) per il trattamento dell’anemia falciforme in pazienti di età pari o superiore a 12 anni con crisi vaso-occlusive ricorrenti (COV).
I risultati della ricerca sono stati pubblicati sul New England Journal of Medicine
Terapia genica CASGEVY per l’anemia falciforme
Lo studio ha rilevato che il 96,7% dei pazienti coinvolti nello studio non ha avuto crisi vaso-occlusive (COV) (un blocco che provoca mancanza di ossigeno ed episodi dolorosi) per almeno un anno e il 100% è riuscito a rimanere in ospedale. gratuito per lo stesso periodo di tempo.
I risultati forniscono i dettagli completi della sperimentazione clinica critica che ha portato all’approvazione della FDA di CASGEVY per il trattamento dell’anemia falciforme nel dicembre 2023.
L’anemia falciforme è una condizione permanente che provoca dolore intenso a causa delle cellule del sangue deformate che possono causare ostruzioni nei vasi sanguigni. Ciò può anche portare a ictus, danni agli organi e vita ridotta.
I ricercatori hanno studiato l’uso della terapia genica e della tecnologia CRISPR per modificare porzioni di DNA in persone con malattie ereditarie o genetiche, come l’anemia falciforme.
Nel caso dell’anemia falciforme, il processo CASGEVY modifica il DNA all’interno delle cellule del paziente e consente al paziente di produrre una forma diversa di emoglobina nei suoi globuli rossi.
Studi clinici condotti presso il CHOP e in altri centri hanno dimostrato che un efficace editing genetico può impedire alle cellule di sviluppare la caratteristica forma a mezzaluna evidente nell’anemia falciforme e hanno eliminato gli episodi di dolore in quasi tutti i pazienti. CASGEVY è stata la prima terapia approvata dalla FDA sviluppata con la tecnologia CRISPR.
“In questo studio clinico, i pazienti con anemia falciforme che presentavano problemi significativi con la malattia hanno iniziato a vedere i loro problemi risolversi in pochi mesi e a migliorare significativamente la qualità della vita”, ha affermato l’autore senior dello studio Stephan A. Grupp, MD, Ph.D., Capo della Sezione di Terapia Cellulare e Trapianti, Direttore inaugurale del Centro Susan S. e Stephen P. Kelly per l’immunoterapia contro il cancro e Direttore medico del Laboratorio di terapia cellulare e genica presso il CHOP.
Grupp è stato anche uno dei principali ricercatori negli studi clinici che hanno portato all’approvazione di CASGEVY e il leader del comitato direttivo dello studio.
I ricercatori hanno condotto lo studio CLIMB SCD-121, uno studio di Fase III, a braccio singolo, in aperto, su exa-cel in pazienti di età compresa tra 12 e 35 anni affetti da anemia falciforme e almeno due COV gravi in ciascuno dei due anni. prima dello screening.
L’endpoint primario principale dello studio era una percentuale di pazienti senza COV gravi per almeno 12 mesi consecutivi, con un endpoint secondario di pazienti che erano liberi da ricovero ospedaliero per COV gravi per almeno 12 mesi consecutivi.
Queste informazioni rappresentano un aggiornamento delle informazioni prescrittive statunitensi per CASGEVY, che includono una valutazione di 31 pazienti con un tasso di risposta del 93,5%. La sicurezza del trattamento era paragonabile al trattamento con cellule staminali ematopoietiche e progenitrici e non sono state segnalate neoplasie come risultato del trattamento.
Inoltre, sul New England Journal of Medicine sono stati pubblicati anche i risultati di uno studio clinico sull’efficacia di exa-cel nel trattamento della β-talassemia.
I risultati preliminari dello studio hanno portato all’approvazione da parte della FDA di CASGEVY per la β-talassemia trasfusione-dipendente nel gennaio 2024. Grupp è stato anche uno dei principali ricercatori di questo studio clinico.
La terapia genica per l’anemia falciforme è sicura
La FDA aveva già deciso che la terapia, nota come exagamglogene autotemcel (exa-cel), era efficace. Sviluppato dalla Vertex Pharmaceuticals di Boston e dalla CRISPR Therapeutics della Svizzera, exa-cel libera i pazienti dai sintomi atroci dell’anemia falciforme . Se approvato entro l’8 dicembre, come previsto, diventerebbe il primo farmaco a trattare una malattia genetica con la tecnica di editing genetico CRISPR, ha affermato CRISPR Therapeutics in un comunicato stampa .
Ma non sarà l’unico nuovo trattamento per la condizione ereditaria che scende dal luccio. Entro il 20 dicembre, la FDA deciderà anche una seconda potenziale cura per la malattia che colpisce tipicamente i neri, una terapia genica messa a punto da Bluebird Bio, di Somerville, Massachusetts.
“Siamo finalmente al punto in cui possiamo immaginare cure ampiamente disponibili per l’anemia falciforme”, ha affermato John Tisdale, MD, direttore del ramo di terapeutica cellulare e molecolare presso il National Heart, Lung and Blood Institute e membro del comitato consultivo , ha riferito il New York Times .
Nei documenti informativi depositati presso il comitato consultivo prima della riunione, Vertex ha affermato che 46 persone hanno ricevuto il trattamento nel suo studio. Tra i 30 che hanno avuto 18 mesi di follow-up, 29 non hanno avuto crisi dolorose per almeno un anno e tutti e 30 hanno evitato di essere ricoverati in ospedale per crisi dolorose.
Vertex ha affermato che intende seguire i pazienti della sperimentazione clinica per 15 anni e i membri del comitato consultivo hanno affermato di non vedere alcun motivo per ritardare l’approvazione del trattamento.
Ci possono sempre essere ulteriori studi, ha osservato il membro del comitato Alexis Komor, Ph.D., professore di chimica e biochimica presso l’Università della California a San Diego, ha riferito il Times . Ma questo significherebbe “aspettarsi la perfezione a scapito del progresso”, ha detto.
Cos’è l’anemia falciforme
Circa 250 milioni di persone in tutto il mondo sono portatrici del gene dell’anemia falciforme . Colpisce coloro che hanno radici in Africa, nelle regioni di lingua spagnola dell’emisfero occidentale, in Arabia Saudita, in India e nei paesi del Mediterraneo. Negli Stati Uniti, l’anemia falciforme è più comune nella comunità afroamericana.
La dottoressa Asmaa Ferdjallah (ESS-mah fer-JALL-ah), ematologia pediatrica, oncologia e medico specializzato in trapianti di midollo osseo, è il direttore medico del programma completo sull’anemia falciforme pediatrica del Mayo Clinic Children’s Center. Dice che il disturbo dei globuli rossi è una condizione permanente con sfide uniche.
“L’anemia falciforme è una malattia genetica ereditaria. È causata da una mutazione nel gene che codifica per l’emoglobina”, afferma il dott. Ferdjallah.
Perché un bambino nasca affetto dalla malattia, entrambi i genitori devono essere portatori del gene dell’anemia falciforme.
I globuli rossi, normalmente flessibili, si trasformano in rigide forme a mezzaluna, le cellule falciformi, che rimangono intrappolate nei vasi sanguigni. E questo può causare problemi su tutta la linea.
“Fortunatamente, negli Stati Uniti, ogni bambino, come parte dello screening neonatale, viene sottoposto a screening per l’anemia falciforme”, afferma il dottor Ferdjallah.
I bambini potrebbero non mostrare sintomi fino a 5 o 6 mesi, con dolore o gonfiore ai polpastrelli. E poi, più avanti nella vita, il dottor Ferdjallah dice che i pazienti sperimentano: “Dolore alle estremità, alla schiena. È tutto causato da quelle cellule falciformi che rimangono bloccate nei vasi sanguigni “.
Insieme al dolore, aumentano i rischi di danni cardiaci e renali e di ictus.
“Alcuni dei nostri pazienti hanno effettivamente avuto un ictus, o quello che chiamiamo ictus silenzioso, dovuto al fatto che le cellule falciformi si sono effettivamente bloccate e hanno creato un blocco nei vasi cerebrali”, afferma il dott. Ferdjallah.
Ecco perché è importante lavorare con i pazienti tempestivamente e regolarmente.”Prima si va alla terapia curativa, meglio è”, dice il dottor Ferdjallah.
Comprendere l’anemia falciforme
L’anemia falciforme è causata da una mutazione nel gene che dice al tuo corpo di produrre emoglobina, il composto ricco di ferro che rende il sangue rosso e consente ai globuli rossi di trasportare l’ossigeno dai polmoni in tutto il corpo. Nell’anemia falciforme, l’emoglobina anormale fa sì che i globuli rossi diventino rigidi, appiccicosi e deformi. Sia la madre che il padre devono trasmettere la forma difettosa del gene affinché un bambino ne sia affetto.
Se solo un genitore trasmette il gene dell’anemia falciforme al figlio, quel bambino avrà il tratto falciforme. Con un gene dell’emoglobina normale e una forma difettosa del gene, le persone con il tratto falciforme producono sia emoglobina normale che emoglobina falciforme. Il loro sangue potrebbe contenere alcune cellule falciformi, ma generalmente non presentano sintomi. Sono però portatori della malattia , il che significa che possono trasmettere il gene ai loro figli.
Segni e sintomi dell’anemia falciforme compaiono solitamente intorno ai 5 mesi di età e variano da persona a persona e cambiano nel tempo. Segni e sintomi possono includere anemia, episodi di dolore, gonfiore delle mani e dei piedi, infezioni frequenti, ritardo della crescita o della pubertà e problemi alla vista.
La gestione dell’anemia falciforme di solito è mirata ad evitare episodi di dolore, alleviare i sintomi e prevenire le complicanze. Il trattamento può includere farmaci e trasfusioni di sangue. Per alcuni bambini e adolescenti, un trapianto di cellule staminali potrebbe curare la malattia.
La talassemia è causata anche da una mutazione nel gene che dice al corpo di produrre emoglobina e le mutazioni vengono trasmesse dai genitori ai figli.
Le molecole di emoglobina sono costituite da catene chiamate catene alfa e beta che possono essere influenzate da mutazioni. Nella talassemia, la produzione delle catene alfa o beta è ridotta, determinando l’alfa-talassemia o la beta-talassemia. Nell’alfa talassemia, la gravità della malattia dipende dal numero di mutazioni genetiche ereditate. Più i geni mutano , più grave è la malattia. Nella beta-talassemia, la gravità della malattia dipende da quale parte della molecola di emoglobina è interessata.
Poiché esistono diversi tipi di talassemia, i segni e i sintomi dipendono dal tipo e dalla gravità della condizione. Segni e sintomi possono includere affaticamento, debolezza, pelle pallida o giallastra, deformità ossee facciali, crescita lenta, gonfiore addominale e urine scure.
Le forme lievi di talassemia non necessitano di trattamento. Per la talassemia da moderata a grave , il trattamento può comprendere frequenti trasfusioni di sangue, terapia chelante e trapianto di cellule staminali.
L’anemia falciforme è una forma ereditaria di anemia
È importante conoscere i sintomi, le cause e il trattamento dell’anemia falciforme, una malattia ereditaria del sangue che, negli Stati Uniti, è più comune tra gli afroamericani.
L’anemia falciforme è una forma ereditaria di anemia, una condizione in cui non ci sono abbastanza globuli rossi sani per trasportare ossigeno adeguato in tutto il corpo.
Normalmente, i globuli rossi sono flessibili e rotondi e si muovono facilmente attraverso i vasi sanguigni. Nell’anemia falciforme , i globuli rossi diventano rigidi e appiccicosi e hanno la forma di falci o mezzelune. Queste cellule dalla forma irregolare possono rimanere intrappolate nei piccoli vasi sanguigni , rallentando o bloccando il flusso sanguigno e l’ossigeno verso alcune parti del corpo.
Non esiste una cura per la maggior parte delle persone affette da anemia falciforme. Ma i trattamenti possono alleviare il dolore e aiutare a prevenire i problemi associati alla malattia.
Alcuni adolescenti e adulti affetti da anemia falciforme soffrono anche di dolore cronico, che può derivare da danni alle ossa e alle articolazioni , ulcere e altre cause. Gonfiore doloroso delle mani e dei piedi. Il gonfiore è causato dai globuli rossi a forma di falce che bloccano il flusso sanguigno alle mani e ai piedi.
L’anemia falciforme è causata da una mutazione nel gene che dice al corpo di produrre il composto rosso ricco di ferro che conferisce al sangue il suo colore rosso (emoglobina). L’emoglobina consente ai globuli rossi di trasportare l’ossigeno dai polmoni a tutte le parti del corpo. Nell’anemia falciforme, l’emoglobina anormale fa sì che i globuli rossi diventino rigidi, appiccicosi e deformi.
Il gene dell’anemia falciforme viene trasmesso di generazione in generazione secondo un modello di ereditarietà chiamato ereditarietà autosomica recessiva. Ciò significa che sia la madre che il padre devono trasmettere la forma difettosa del gene affinché un bambino possa essere affetto.
Se solo un genitore trasmette il gene dell’anemia falciforme al figlio, quel bambino avrà il tratto falciforme . Con un gene dell’emoglobina normale e una forma difettosa del gene, le persone con il tratto falciforme producono sia emoglobina normale che emoglobina falciforme. Il loro sangue potrebbe contenere alcune cellule falciformi , ma generalmente non presentano sintomi. Ma sono portatori della malattia, il che significa che possono trasmettere il gene ai loro figli.
