Gli scienziati hanno sviluppato nuove potenziali terapie che rimuovono selettivamente le proteine tau aggregate, associate al morbo di Alzheimer, e migliorano i sintomi della neurodegenerazione nei topi.
Promettente terapia contro l’Alzheimer
Il team di scienziati del Medical Research Council Laboratory of Molecular Biology (MRC LMB) di Cambridge, Regno Unito, e dell’UK Dementia Research Institute (UK DRI) presso l’Università di Cambridge, afferma che questo promettente approccio potrebbe essere applicato in futuro anche ad altri disturbi cerebrali causati dall’aggregazione proteica all’interno delle cellule, come la malattia del motoneurone, il morbo di Huntington e il morbo di Parkinson.
In due articoli, pubblicati su Cell and Science , dimostrano come lo sfruttamento delle capacità uniche di una proteina chiamata TRIM21 fornisca alle potenziali terapie due vantaggi fondamentali.
In primo luogo, distruggono solo gli aggregati tau legati alla malattia di Alzheimer, lasciando intatte le proteine tau sane. E in secondo luogo, le terapie rimuovono gli aggregati tau già formati nei topi, non solo prevenendo la formazione di nuovi aggregati.
Sono due le proteine principali che si ripiegano in modo anomalo e si accumulano in aggregati nel cervello delle persone affette dal morbo di Alzheimer: la tau e l’amiloide.
Gli aggregati amiloidi dell’ Alzheimer si formano negli spazi tra le cellule cerebrali e vengono presi di mira da nuove terapie anticorpali, come il lecanemab.
Al contrario, i “grovigli” di tau si formano principalmente all’interno delle cellule nervose , sebbene gli aggregati possano diffondersi da una cellula all’altra, il che è fortemente associato al declino cognitivo man mano che la malattia progredisce.
Le terapie con anticorpi hanno difficoltà ad accedere alla tau all’interno delle cellule, pertanto non rimuovono gli aggregati di tau esistenti al loro interno, ma nella migliore delle ipotesi ne impediscono la diffusione.
Altre tecniche per colpire la tau all’interno delle cellule, come gli oligonucleotidi antisenso (ASO), hanno dimostrato di ridurre la tau in promettenti sperimentazioni cliniche iniziali. Tuttavia, agiscono su tutta la tau nel cervello e quindi rimuovono anche la tau “sana”; gli effetti collaterali a lungo termine di ciò non sono ancora noti.
La proteina tau “sana” normalmente contribuisce a fornire supporto strutturale all’interno delle cellule nervose del cervello, agendo come una sorta di impalcatura.
Questa nuova tecnica per colpire i grovigli di tau sfrutta una scoperta del 2010 effettuata dal laboratorio del Dott. Leo James presso il Laboratorio di biologia molecolare dell’MRC sul ruolo di una proteina unica chiamata TRIM21, che è una parte fondamentale della risposta immunitaria ai virus.
Fuori dalla cellula, il corpo produce anticorpi che si legano ai virus invasori. Quando il virus legato all’anticorpo entra in una cellula, TRIM21 lo rileva e lo etichetta come “spazzatura”, consegnandolo allo “scivolo della spazzatura” della cellula, il proteasoma, per la distruzione.
Lo stesso team, che lavorava nel DRI del Regno Unito e nel MRC LMB, ha dimostrato nel 2023 che TRIM21 poteva essere riutilizzato per distruggere gli aggregati di proteine tau associati al morbo di Alzheimer. Sostituendo gli anticorpi che legano i virus con anticorpi che legano la tau, TRIM21 è stato reindirizzato per inviare aggregati di tau da distruggere tramite il proteasoma.
TRIM21 è particolarmente adatto a questo scopo grazie a una caratteristica speciale: una parte della proteina chiamata “RING” che si attiva solo quando due o più proteine TRIM21 si raggruppano insieme. Ciò significa che si attiva e contrassegna il suo bersaglio per la distruzione solo quando le proteine TRIM21 sono legate a proteine tau aggregate adiacenti.
Nei nuovi studi, gli scienziati hanno utilizzato TRIM21 per creare due nuove terapie mirate agli aggregati di tau.
La prima terapia, denominata “RING-nanobody”, combina un nanobody legante la tau, ovvero una versione in miniatura di un anticorpo, con il TRIM21 RING.
La seconda terapia, “RING-Bait”, ha il TRIM21 RING unito a una copia della proteina tau stessa. La proteina tau legata al RING funge da esca: gli aggregati la incorporano e anche il TRIM21 RING viene incorporato. Una volta che più RING-Bait vengono aggiunti all’aggregato, si attivano e causano la distruzione dell’intero aggregato.
I ricercatori hanno somministrato il DNA che codifica le terapie TRIM21 alle cellule contenenti tau aggregata e hanno scoperto che eliminava i grovigli di tau . Come sperato, la tau “sana” è rimasta intatta.
Il dott. Will McEwan, co-responsabile degli studi, dell’UK Dementia Research Institute presso l’Università di Cambridge ha affermato: “Gli aggregati di tau sono nascosti all’interno delle cellule cerebrali e molto difficili da degradare. È fondamentale che queste nuove terapie basate su TRIM21 possano essere somministrate direttamente all’interno delle cellule, dove risiede la maggior parte degli aggregati di tau.
“Abbiamo trovato un modo che non solo degrada gli aggregati di tau, ma lascia intatta la tau sana per fare il suo lavoro. La nuova strategia va oltre ciò che può essere ottenuto con le attuali terapie ASO che sono in fase di sperimentazione, in quanto potrebbe evitare qualsiasi potenziale effetto collaterale a lungo termine dell’eliminazione della tau normale.”
Poiché diverse malattie neurodegenerative possono avere diversi tipi di tau mal ripiegata, hanno testato le terapie su cellule contenenti proteine tau aggregate da tessuto cerebrale donato da persone affette da Alzheimer o paralisi sopranucleare progressiva, che hanno diverse strutture tau mal ripiegate. La terapia RING-Bait è stata in grado di prevenire l’aggregazione di tau indotta da proteine provenienti sia dal cervello di pazienti affetti da Alzheimer che da paralisi sopranucleare progressiva.
Il dott. Leo James, co-responsabile degli studi, del MRC Laboratory of Molecular Biology di Cambridge, ha affermato: “Le malattie neurodegenerative possono avere proteine tau che si ripiegano in modo errato in molti modi diversi, aumentando la possibilità di aver bisogno di un trattamento diverso per ogni malattia. Un aspetto utile di RING-Bait è che, poiché è attaccato a una proteina tau, è un cavallo di Troia universale che dovrebbe essere incorporato in diversi tipi di aggregati tau esattamente come la proteina tau a ripiegamento errato della cellula stessa”.
Perché il trattamento funzioni in un animale, non deve solo entrare nel cervello, ma anche nelle cellule al suo interno. Per fare questo, i ricercatori hanno utilizzato un virus innocuo che è stato precedentemente sviluppato per fornire terapie come questa, chiamato virus adeno-associato (AAV). Fornisce istruzioni al DNA per creare proteine personalizzate all’interno delle cellule cerebrali.
Ai topi anziani con aggregati di proteina tau è stata iniettata una singola dose del vettore di terapia genica contenente il trattamento o un placebo.
Nel giro di poche settimane si è osservata una significativa riduzione della quantità di tau aggregata nelle cellule cerebrali degli animali trattati.
È importante notare che nei topi sottoposti al trattamento con RING-Bait la progressione dei sintomi della neurodegenerazione è rallentata e hanno mostrato una funzionalità motoria significativamente migliore, come valutato da un programma di intelligenza artificiale che ha valutato la loro capacità di correre.
La dottoressa Lauren Miller, autrice dello studio, che ha lavorato sia presso l’UK Dementia Research Institute che presso il MRC Laboratory of Molecular Biology, ha affermato: “Non si sapeva se la rimozione specifica degli aggregati di tau all’interno della cellula sarebbe stata sufficiente per arrestare la progressione della malattia.
“È incoraggiante che un approccio RING-Bait riduca la gravità della malattia nei nostri sistemi modello, poiché ciò suggerisce che la rimozione selettiva degli aggregati di tau è un valido approccio terapeutico. Saranno necessari ulteriori studi per dimostrare che questo effetto benefico si riscontra in più modelli di malattia umana”.
Il dott. Guido Papa, autore dello studio, del Laboratorio di biologia molecolare dell’MRC, ha affermato: “La bellezza di RING-Bait risiede nella sua ampia adattabilità e nel potenziale di contrastare altre condizioni caratterizzate dall’accumulo di cluster proteici patologici.
“Altre malattie neurodegenerative sono causate da aggregati formati da altre proteine, come TDP43 nella malattia del motoneurone e alfa-sinucleina nel morbo di Parkinson. Si spera che RING-Bait consenta lo sviluppo di future terapie che mirino direttamente al processo di aggregazione in queste malattie.”
Gli scienziati avvertono che queste terapie per l’Alzheimer necessitano ancora di molto sviluppo prima di poter essere testate sugli esseri umani, in particolare per quanto riguarda lo sviluppo di un vettore AAV in grado di somministrare in modo sicuro ed efficace le terapie RING-nanobody o RING-bait alle cellule di tutto il cervello umano.
Il dott. Jonathan Benn, autore dello studio sull’Alzheimer, del Dementia Research Institute del Regno Unito presso l’Università di Cambridge, ha affermato: “È importante sottolineare che, sebbene abbiamo dimostrato che funziona in un modello murino, siamo ben lontani da una terapia che potrebbe essere utilizzata negli esseri umani. Bisognerebbe stabilire se è sicuro utilizzare terapie basate su TRIM21 nel cervello umano e se i trattamenti sono efficaci sia nella rimozione degli aggregati sia nel miglioramento del decorso della malattia.
“Alcuni vettori AAV sono già approvati per l’uso negli esseri umani, ad esempio nelle malattie degenerative degli occhi e nelle malattie genetiche come l’atrofia muscolare spinale. Tuttavia, far arrivare abbastanza AAV nel cervello adulto rimane una sfida significativa: il cervello umano è circa 1.000 volte più grande di un cervello di topo. Ma questo è un campo in rapida evoluzione e ci sono metodi di somministrazione genica all’avanguardia che speriamo consentiranno alle nostre terapie di essere fornite su larga scala in futuro.”
