Il morbo di Alzheimer affligge da generazioni una grande famiglia colombiana, colpendo la metà dei suoi membri nel fiore degli anni. Ma un membro di quella famiglia sfuggì a quello che sembrava essere il destino: nonostante avesse ereditato il difetto genetico che aveva causato la demenza tra i suoi parenti quando avevano 40 anni, lei rimase cognitivamente sana fino ai 70 anni.
I ricercatori della Washington University School of Medicine di St. Louis ora pensano di sapere il perché. Uno studio precedente aveva riferito che, a differenza dei suoi parenti, la donna era portatrice di due copie di una rara variante del gene APOE nota come mutazione di Christchurch.
I risultati della ricerca sono stati pubblicati su Cell.
Alzheimer: la genetica è una condanna?
In questo studio, i ricercatori hanno utilizzato topi geneticamente modificati per dimostrare che la mutazione di Christchurch recide il legame tra la fase iniziale della malattia di Alzheimer, quando una proteina chiamata beta amiloide si accumula nel cervello , e la fase tardiva, quando un’altra proteina chiamata tau si accumula e si accumula inizia il declino cognitivo. Quindi la donna è rimasta mentalmente acuta per decenni, anche se il suo cervello si riempiva di enormi quantità di amiloide. I risultati suggeriscono un nuovo approccio per prevenire la demenza di Alzheimer.
“Qualsiasi fattore protettivo è molto interessante, perché ci fornisce nuovi indizi su come funziona la malattia”, ha affermato l’autore senior David M. Holtzman, MD, professore di neurologia di Barbara Burton e Reuben M. Morriss III.
“Man mano che le persone invecchiano, molti iniziano a sviluppare un accumulo di amiloide nel cervello. Inizialmente, rimangono cognitivamente normali. Tuttavia, dopo molti anni, il deposito di amiloide inizia a portare all’accumulo della proteina tau. Quando ciò accade, presto si verifica un deterioramento cognitivo. Se riusciamo a trovare un modo per imitare gli effetti della mutazione APOE di Christchurch, potremmo essere in grado di impedire alle persone che sono già sulla strada verso la demenza di Alzheimer di continuare su quella strada”.
L’Alzheimer si sviluppa nel corso di circa 30 anni. I primi due decenni circa sono silenziosi; l’amiloide si accumula lentamente nel cervello senza causare effetti negativi. Quando i livelli di amiloide raggiungono un punto critico, tuttavia, danno il via alla fase due, che coinvolge molteplici processi distruttivi interconnessi: una proteina chiamata tau forma grovigli che si diffondono attraverso il cervello; il metabolismo cerebrale rallenta e il cervello inizia a ridursi; e le persone iniziano ad avere problemi di memoria e di pensiero. La malattia segue lo stesso schema nelle persone con forme genetiche e non genetiche di Alzheimer.
Le famiglie colombiane portano una mutazione in un gene chiamato presenilina-1 che causa un eccessivo accumulo di amiloide nel cervello a partire dai vent’anni. Le persone portatrici della mutazione accumulano amiloide così rapidamente che raggiungono il punto critico e iniziano a mostrare segni di declino cognitivo nella mezza età. Una rara eccezione è una donna che aveva più amiloide nel cervello a 70 anni rispetto ai suoi parenti a 40 anni, ma solo segni minimi di lesioni cerebrali e deterioramento cognitivo.
“Una delle più grandi domande senza risposta nel campo dell’Alzheimer è perché l’accumulo di amiloide porta alla patologia tau “, ha detto Holtzman. “Questa donna era molto, molto insolita in quanto aveva una patologia amiloide ma non molta patologia tau e solo sintomi cognitivi molto lievi che si manifestavano tardi. Questo ci ha suggerito che potrebbe contenere indizi su questo legame tra amiloide e tau.”
Uno studio del 2019 aveva rivelato che, insieme a una mutazione nella presenilina-1, la donna portava anche la mutazione di Christchurch in entrambe le copie del suo gene APOE, un altro gene associato al morbo di Alzheimer. Ma poiché si sa che una sola persona al mondo possiede questa particolare combinazione di mutazioni genetiche , non c’erano dati sufficienti per dimostrare che la mutazione di Christchurch fosse responsabile della sua notevole resistenza all’Alzheimer e non semplicemente una scoperta casuale.
Per risolvere questo enigma, Holtzman e il primo autore Yun Chen, uno studente laureato, si sono rivolti a topi geneticamente modificati. Hanno preso topi geneticamente predisposti a produrre una quantità eccessiva di amiloide e li hanno modificati per portare il gene APOE umano con la mutazione di Christchurch. Quindi, hanno iniettato una piccola quantità di tau umano nel cervello dei topi. Normalmente, introducendo la tau nel cervello già pieno di semi di amiloide si verifica un processo patologico in cui la tau si accumula in aggregati nel sito di iniezione, seguito dalla diffusione di tali aggregati in altre parti del cervello.
Questo non era così nei topi con la mutazione Christchurch. Proprio come la donna colombiana, i topi hanno sviluppato una lieve patologia tau nonostante le estese placche amiloidi. I ricercatori hanno scoperto che la differenza fondamentale risiedeva nei livelli di attività delle microglia, le cellule di smaltimento dei rifiuti del cervello. Le microglia tendono a raggrupparsi attorno alle placche amiloidi. Nei topi con la mutazione APOE Christchurch, le microglia che circondano le placche amiloidi erano stimolate e iperefficienti nel consumare e smaltire gli aggregati tau.
“Queste microglia assorbono il tau e lo degradano prima che la patologia tau possa diffondersi efficacemente alla cellula successiva”, ha detto Holtzman. “Ciò ha bloccato gran parte del processo a valle; senza la patologia tau, non si verificano neurodegenerazione, atrofia e problemi cognitivi. Se riusciamo a imitare l’effetto che sta avendo la mutazione, potremmo essere in grado di rendere innocuo l’accumulo di amiloide , o almeno molto meno dannosi e proteggono le persone dallo sviluppo di disturbi cognitivi.”