Scienziati olandesi hanno scoperto cinque varianti biologiche del morbo di Alzheimer, che potrebbero richiedere trattamenti diversi. Di conseguenza, i farmaci precedentemente testati potrebbero erroneamente sembrare inefficaci o solo minimamente efficaci. Questa è la conclusione della ricercatrice Betty Tijms e dei colleghi dell’Alzheimer Center Amsterdam, dell’UMC di Amsterdam e dell’Università di Maastricht.
Il risultato dello studio è stato pubblicato su Nature Aging.
Le varianti biologiche del morbo di Alzheimer che potrebbero richiedere nuove terapie
Nei soggetti affetti dal morbo di Alzheimer, le proteine amiloide e tau si accumulano nel cervello. Oltre a questi grumi sono coinvolti anche altri processi biologici come l’infiammazione e la crescita delle cellule nervose. Utilizzando nuove tecniche, i ricercatori sono stati in grado di misurare questi altri processi nel liquido cerebrospinale di pazienti con grumi di amiloide e tau.
Betty Tijms e Pieter Jelle Visser hanno esaminato 1.058 proteine nel liquido cerebrospinale di 419 persone affette dal morbo. Hanno scoperto che esistono cinque varianti biologiche all’interno di questo gruppo. La prima variante è caratterizzata da una maggiore produzione di amiloide. In un secondo tipo, la barriera emato-encefalica viene interrotta, con una ridotta produzione di amiloide e una minore crescita delle cellule nervose.
Inoltre, le varianti differiscono nel grado di sintesi proteica, nel funzionamento del sistema immunitario e nel funzionamento dell’organo che produce il liquido cerebrospinale. I pazienti con diverse varianti di Alzheimer hanno mostrato differenze anche in altri aspetti della malattia. Ad esempio, i ricercatori hanno riscontrato un decorso più rapido della malattia in alcuni sottogruppi.
I risultati sono di grande importanza per la ricerca sui farmaci. Potrebbero significare che un determinato farmaco potrebbe funzionare solo in una variante della malattia di Alzheimer. Ad esempio, i farmaci che inibiscono la produzione di amiloide possono funzionare nella variante con maggiore produzione di amiloide, ma possono essere dannosi nella variante con ridotta produzione di amiloide.
È anche possibile che i pazienti con una variante abbiano un rischio maggiore di effetti collaterali, mentre tale rischio sarebbe molto più basso con altre varianti.
Il prossimo passo per il gruppo di ricerca sarà quello di dimostrare che le varianti dell’Alzheimer reagiscono effettivamente in modo diverso ai farmaci, al fine di trattare in futuro tutti i pazienti con farmaci adeguati.
Morbo di Alzheimer: l’importanza del sensore metabolico
È noto che le persone con diabete di tipo 2 corrono un rischio maggiore di sviluppare la malattia di Alzheimer, ma il motivo non è completamente compreso ed è un’area di ricerca attuale.
gli scienziati della Wake Forest University School of Medicine hanno scoperto un nuovo meccanismo che mostra che un aumento dell’assunzione di zucchero e un aumento del glucosio nel sangue sono sufficienti a causare l’accumulo di placche amiloidi nel cervello, che aumenta il rischio di malattia. La placca amiloide è costituita da proteine tossiche nel cervello.
“Volevamo una migliore comprensione dei cambiamenti metabolici nel diabete che mettono il cervello a rischio di malattia di Alzheimer o accelerano la patologia già in formazione nel cervello degli individui che riceveranno una diagnosi di malattia di Alzheimer”, ha affermato Shannon Macauley, Ph.D. ., professore associato di fisiologia e farmacologia presso la Wake Forest University School of Medicine e ricercatore principale dello studio.
Utilizzando un modello murino , il gruppo di ricerca ha dimostrato che si formano più placche amiloidi quando viene somministrata acqua zuccherata invece della normale acqua potabile. Hanno anche scoperto che l’aumento dei livelli di zucchero nel sangue aumenta la produzione di beta-amiloide nel cervello.
Questa scoperta è significativa perché dimostra che consumare troppo zucchero è sufficiente a causare la proliferazione della placca amiloide e ad aumentare il rischio di malattia di Alzheimer”, ha detto Macauley.
Per comprendere meglio i fattori molecolari di questo fenomeno, il gruppo di ricerca ha identificato un sensore metabolico sui neuroni che collega i cambiamenti nel metabolismo con l’attivazione neuronale e la produzione di beta-amiloide.
I sensori sono noti come canali del potassio sensibili all’adenosina trifosfato (ATP) o canali K ATP . L’ATP è una fonte di energia di cui tutte le cellule viventi hanno bisogno per sopravvivere. Questi canali rilevano quanta energia è disponibile per un funzionamento sano. Interrompere questi sensori cambia il modo in cui il cervello funziona normalmente.
“Utilizzando tecniche genetiche nei topi, abbiamo rimosso questi sensori dal cervello e abbiamo dimostrato che l’aumento della glicemia non aumentava più i livelli di beta-amiloide o la formazione di placche amiloidi”, ha detto Macauley.
Successivamente, i ricercatori hanno esplorato l’espressione di questi sensori metabolici nel cervello umano affetto da malattia di Alzheimer e hanno scoperto nuovamente che l’espressione di questi canali cambia con una diagnosi di malattia di Alzheimer.
Secondo Macauley, lo studio suggerisce che questi sensori metabolici potrebbero svolgere un ruolo nello sviluppo della malattia di Alzheimer e potrebbero infine portare a nuovi trattamenti.
“Ciò che è più notevole è che la manipolazione farmacologica di questi canali K ATP può avere un beneficio terapeutico nel ridurre la patologia amiloide-beta per i pazienti diabetici e prediabetici”, ha affermato Macauley.
Secondo l’Associazione Alzheimer, la malattia è la forma più comune di demenza e rappresenta dal 60% all’80% dei casi di demenza. Mentre la ricerca attuale suggerisce che il disturbo da uso di alcol sia un fattore di rischio, l’impatto che il disturbo da uso di alcol ha sulla patologia è un’area di ricerca continua.
In un nuovo studio preclinico, gli scienziati della Wake Forest University School of Medicine hanno dimostrato che anche modeste quantità di alcol possono accelerare l’atrofia cerebrale , ovvero la perdita di cellule cerebrali, e aumentare il numero di placche amiloidi, ovvero l’accumulo di proteine tossiche nell’organismo.
“Questi risultati suggeriscono che l’alcol potrebbe accelerare la cascata patologica del morbo di Alzheimer nelle sue fasi iniziali”, ha affermato Shannon Macauley, Ph.D., professore associato di fisiologia e farmacologia presso la Wake Forest University School of Medicine.
Lo studio è stato una collaborazione guidata da Macauley e Jeffrey Weiner, Ph.D., professore di fisiologia e farmacologia presso la Wake Forest University School of Medicine, attraverso l’Alzheimer’s Disease Research Center e il Translational Alcohol Research Center della facoltà di medicina.
Utilizzando modelli murini della patologia correlata alla malattia di Alzheimer, i ricercatori hanno utilizzato un approccio di consumo cronico di 10 settimane in cui ai topi è stata data la scelta di bere acqua o alcol, imitando il comportamento umano riguardo al consumo di alcol . Hanno poi esplorato come il consumo volontario e moderato di alcol alterasse la funzione e il comportamento sani del cervello e se alterasse la patologia associata alle fasi iniziali della malattia.
I ricercatori hanno scoperto che l’alcol aumenta l’atrofia cerebrale e causa un aumento del numero di placche amiloidi, compreso un numero maggiore di placche più piccole, ponendo potenzialmente le basi per una maggiore proliferazione delle placche in età avanzata.
È interessante notare che i ricercatori hanno anche notato che l’astinenza acuta dall’alcol aumenta i livelli di beta-amiloide, che è un componente chiave delle placche amiloidi che si accumulano nella malattia di Alzheimer.
Ulteriori analisi hanno mostrato che l’esposizione cronica all’alcol regola male il metabolismo cerebrale e periferico, un altro modo per accelerare la patologia della malatti. Macauley aveva precedentemente dimostrato che livelli elevati di zucchero nel sangue aumentano la beta-amiloide e le placche amiloidi.
Nel presente studio, i ricercatori hanno scoperto che anche bere moderatamente causa aumenti della glicemia e dei marcatori di resistenza all’insulina, che aumentano il rischio non solo di morbo di Alzheimer ma anche di altre malattie come il diabete di tipo 2 e le malattie cardiovascolari.
Lo studio ha anche scoperto che il consumo moderato di alcol altera i comportamenti legati all’ansia e alla demenza.
“Questi risultati preclinici suggeriscono che anche un consumo moderato di alcol può causare danni cerebrali”, ha detto Macauley. “Il consumo di alcol può essere un fattore di rischio modificabile per la malattia di Alzheimer e la demenza”.
Alcuni dei geni colpiti dall’alcol e dall’infiammazione sono anche implicati nei processi che eliminano l’amiloide-beta, la proteina che forma placche nel cervello e che contribuisce al danno neuronale e al deterioramento cognitivo associati alla malattia.
Precedenti studi che hanno studiato gli effetti del consumo di alcol sulla malattia di Alzheimer sono stati controversi: alcuni hanno indicato che l’alcol ha un effetto protettivo, mentre altri hanno sottolineato un ruolo deleterio dell’alcol nello sviluppo di questa malattia neurocognitiva.
Ricerche recenti hanno suggerito che il consumo di alcol, e il suo impatto sul sistema immunitario e sull’infiammazione nel cervello, potrebbe essere il veicolo attraverso il quale l’alcol potrebbe esercitare la sua influenza sullo sviluppo del morbo, ma nessuno studio precedente ha valutato direttamente quali geni sono colpiti. dall’alcol nelle cellule del cervello coinvolte nella protezione contro la malattia.
Il dottor Douglas Feinstein, professore di anestesiologia presso l’Università dell’Illinois presso il Chicago College of Medicine, insieme ad altri ricercatori ha condotto uno studio cellulare che suggerisce che l’alcol può impedire l’eliminazione dell’amiloide- beta nel cervello.
Feinstein e i suoi colleghi volevano determinare quali geni fossero influenzati sia dall’alcol che dagli alti livelli di infiammazione nelle cellule microgliali . Queste sono cellule che supportano le cellule neurali nel cervello e in altre parti del corpo. Una delle loro funzioni è quella di fagocitare e digerire le placche di proteina beta-amiloide caratteristiche della malattia in un processo noto come fagocitosi. È noto anche che le cellule microgliali esprimono alti livelli di marcatori infiammatori dovuti all’esposizione cronica all’alcol.
I ricercatori hanno esposto le cellule microgliali di ratto all’alcol, a sostanze chimiche pro-infiammatorie chiamate citochine, o ad alcol e citochine in laboratorio per 24 ore, e poi hanno osservato i cambiamenti nell’espressione genetica in ciascuna condizione. Hanno anche esaminato l’impatto dell’esposizione all’alcol sulla capacità delle cellule di fagocitare la beta-amiloide.
Hanno scoperto che l’espressione genica era alterata per 312 geni in condizioni di alcol; per 3.082 per la condizione proinfiammatoria e 3.552 per l’alcol e la condizione proinfiammatoria. I cambiamenti nell’espressione genetica – sia un aumento che una diminuzione dell’espressione rispetto ai livelli normali – erano in media di circa il 16% e variavano da una diminuzione del 50% a un aumento del 72%. Solo una manciata di geni erano coinvolti sia nella fagocitosi che nell’infiammazione.
“Tra i geni che abbiamo visto alterati ce n’erano molti coinvolti nella fagocitosi, ed è la prima volta che questo è stato dimostrato”, ha detto Feinstein. “Mentre questi studi sono stati condotti su cellule isolate, i nostri risultati suggeriscono che l’alcol impedisce la capacità della microglia di mantenere il cervello libero dall’amiloide-beta e può contribuire allo sviluppo del morbo di Alzheimer”.
Dopo che i ricercatori hanno esposto le cellule a livelli di alcol a dosi paragonabili a quelle riscontrate negli esseri umani dopo aver bevuto in modo eccessivo o in forti bevitori, hanno scoperto che la fagocitosi microgliale veniva significativamente soppressa di circa il 15% dopo un’ora.
“Non abbiamo continuato lo studio per vedere se la fagocitosi fosse ulteriormente compromessa dopo esposizioni prolungate all’alcol ” , ha detto Feinstein, “ma sembra che questi cambiamenti nelle cellule microgliali potrebbero essere un fattore che contribuisce allo sviluppo della malattia di Alzheimer“.