Un team di ricercatori sull’Alzheimer della Kobe Gakuin University in Giappone ha progettato geneticamente proteine fuse con insulina in grado di colpire i neuroni dell’ippocampo. La tecnica innovativa sfrutta la tendenza naturale dell’insulina ad accumularsi nel tessuto neuronale dell’ippocampo. Questo nuovo approccio potrebbe sbloccare i trattamenti esistenti per disturbi neurodegenerativi come il morbo di Alzheimer consentendo ai farmaci esistenti di essere somministrati in modo mirato.
Malattia di Alzheimer: riuscire a somministrare i farmaci in modo mirato
L’ippocampo è una regione del cervello fortemente coinvolta nella memoria e nell’apprendimento ed è una delle prime aree cerebrali colpite dall’Alzheimer, con conseguente perdita di memoria e declino cognitivo.
Gli attuali farmaci candidati hanno difficoltà a raggiungere l’ippocampo a causa della natura protettiva della barriera ematoencefalica (BBB). Superare la BBB richiede procedure chirurgiche altamente invasive (aghi nel cervello o nella spina dorsale) o metodi che hanno tassi di assorbimento limitati. Per una somministrazione di farmaci che non classifica la chirurgia invasiva, la sfida è somministrare una quantità sufficiente di farmaco per avere effetto, con un basso assorbimento che limita le opzioni di trattamento potenzialmente efficaci.
Per superare questa sfida, il team ha creato proteine di targeting neuronale (Ht) dell’ippocampo fondendo geneticamente subunità di insulina con proteine terapeutiche . Queste hanno problemi simili a superare la BBB, ma una volta attraversata, possono consegnare il carico del farmaco direttamente ai neuroni interessati, rendendo efficace anche uno scenario a basso assorbimento.
Gli esperimenti descritti in dettaglio nel loro articolo, “Insulin-inspired hippocampal neuron–targeting technology for protein drug delivery “, pubblicato su Proceedings of the National Academy of Sciences , spiegano come i neuroni ippocampali coltivati abbiano fagocitato l’insulina e le proteine Ht utilizzando in modo intelligente il sistema di assorbimento cellulare già esistente nel corpo.
Le subunità di insulina delle proteine fuse sfruttano il fatto che i neuroni dell’ippocampo hanno più recettori dell’insulina rispetto ad altri tipi di cellule cerebrali. Il legame delle proteine Ht al recettore dell’insulina attiva le stesse vie di segnalazione dell’insulina. Questa attivazione porta a una macropinocitosi (assorbimento cellulare) potenziata, consentendo a più proteine Ht (e a qualsiasi carico terapeutico fuso) di essere assorbite dal tessuto neuronale dell’ippocampo.
Si è anche scoperto che la presenza di residui di cisteina è cruciale per l’avvio del meccanismo di consegna. Un mutante della catena B dell’insulina ha dimostrato la massima efficienza nel trasporto delle proteine cargo nei neuroni.
Studi sugli animali hanno rafforzato i risultati con proteine Ht che si accumulano specificamente negli strati neuronali dell’ippocampo dei topi dopo il trattamento. Per confermare il percorso, i ricercatori hanno ripetuto l’esperimento con l’aggiunta di un inibitore della macropinocitosi. Qui, hanno trovato un ridotto assorbimento di proteine Ht, confermando il coinvolgimento del percorso.
A differenza di altre tecniche, la nostra tecnologia di targeting dei neuroni ippocampali (o HiNT) può somministrare farmaci in modo più sicuro e specifico ai neuroni ippocampali “, hanno affermato i ricercatori nel loro articolo. “È importante sottolineare che HiNT contribuirà a massimizzare il potenziale terapeutico di vari farmaci biologici per il morbo di Alzheimer e altri disturbi neurodegenerativi”.
Studi futuri hanno in programma di esplorare le applicazioni cliniche del sistema di somministrazione HiNT, concentrandosi sulla ricerca del metodo più efficace e meno invasivo necessario per superare la barriera ematoencefalica.
