ricercatori dell’Università di Leeds e dell’Università di Lancaster nel Regno Unito hanno identificato un nuovo potenziale bersaglio per il trattamento della malattia di Alzheimer: la PDE4B. Il loro lavoro è stato pubblicato su Neuropsicofarmacologia.
Nuovo studio sull’Alzheimer
La malattia di Alzheimer è la principale causa di demenza e disabilità in età avanzata. Poiché il numero di persone a cui viene diagnosticata la malattia di Alzheimer è in aumento, sono urgentemente necessari nuovi trattamenti per migliorare la qualità della vita delle persone che vivono con questa malattia.
PDE4B è un enzima all’interno delle cellule che scompone una molecola nota come AMP ciclico, che regola una serie di processi cellulari.
Sulla base di uno studio australiano che ha identificato il gene PDE4B come fattore di rischio per lo sviluppo del morbo di Alzheimer, il team britannico ha studiato se la riduzione dell’attività del PDE4B potrebbe proteggere dalla patologia del morbo di Alzheimer e costituire un utile approccio terapeutico.
A tal fine, hanno introdotto un gene per la ridotta attività della PDE4B in un modello murino di morbo di Alzheimer (AD) che sviluppa placche amiloidi nel cervello, una caratteristica patologica chiave della malattia.
I ricercatori hanno osservato che i topi AD mostravano deficit di memoria nei test del labirinto, ma la memoria non era compromessa nei topi AD con attività PDE4B geneticamente ridotta.
Utilizzando l’imaging funzionale del cervello, il team ha scoperto che il metabolismo del glucosio, la principale fonte di energia nel cervello, era compromesso nei topi AD, come quello osservato nei pazienti affetti dalla malattia. Tuttavia, i topi AD con attività PDE4B geneticamente ridotta hanno mostrato livelli sani di metabolismo del glucosio nel cervello.
Per comprendere i meccanismi coinvolti, i ricercatori hanno poi esaminato i livelli di espressione di geni e proteine nel cervello.
Ciò ha identificato un aumento dell’infiammazione nel cervello dei topi AD, come quello osservato nei pazienti con malattia di Alzheimer, ma l’infiammazione era inferiore nei topi AD con attività PDE4B geneticamente ridotta.
Effetti simili sono stati osservati per una serie di altre proteine coinvolte nella patologia del morbo di Alzheimer. Nel complesso, questi dati suggeriscono che la riduzione dell’attività della PDE4B potrebbe essere un approccio utile per il trattamento della malattia di Alzheimer, anche se sono necessarie ulteriori ricerche per convalidare l’uso di farmaci che prendono di mira l’enzima.
Il dottor Steven Clapcote, ricercatore capo dell’Università di Leeds, ha affermato: “La riduzione dell’attività dell’enzima PDE4B ha avuto un profondo effetto protettivo sulla memoria e sul metabolismo del glucosio nel modello murino di AD, nonostante questi topi non mostrassero alcuna diminuzione del numero delle placche amiloidi nel cervello.
Ciò solleva la prospettiva che la riduzione dell’attività della PDE4B possa proteggere dal deterioramento cognitivo non solo nella malattia di Alzheimer ma anche in altre forme di demenza, come la malattia di Huntington”.
Il dottor Neil Dawson, coautore dell’articolo, dell’Università di Lancaster, ha fatto eco a questi sentimenti: “Questi risultati offrono una reale speranza per lo sviluppo di nuovi trattamenti che andranno a beneficio dei pazienti con malattia di Alzheimer in futuro.
È stato interessante scoprire che ridurre l’attività della PDE4B di appena il 27% potrebbe salvare drasticamente la memoria, la funzione cerebrale e l’infiammazione nei topi AD.
La fase successiva consiste nel verificare se i farmaci che inibiscono la PDE4B hanno effetti benefici simili nel modello murino con AD, per testare la loro potenziale efficacia nell’Alzheimer”.
Nuovo trattamento inverte i segni della malattia di Alzheimer
Secondo uno studio condotto da ricercatori della Perelman School of Medicine dell’Università della Pennsylvania, una molecola “chaperone” che rallenta la formazione di alcune proteine ha invertito i segni della malattia, compreso il deterioramento della memoria, in un modello murino di malattia di Alzheimer.
Nello studio, pubblicato su Aging Biology , i ricercatori hanno esaminato gli effetti di un composto chiamato 4-fenilbutirrato (PBA), una molecola di acido grasso nota per funzionare come “chaperone chimico” che inibisce l’ accumulo di proteine.
Nei topi modello della malattia di Alzheimer, le iniezioni di PBA hanno contribuito a ripristinare i segni della normale proteostasi (il processo di regolazione delle proteine) nel cervello degli animali, migliorando allo stesso tempo notevolmente le loro prestazioni in un test di memoria standard, anche se somministrati in fase avanzata del decorso della malattia.
“Migliorando in generale la salute neuronale e cellulare, possiamo mitigare o ritardare la progressione della malattia “, ha affermato l’autore senior dello studio Nirinjini Naidoo, Ph.D., professore associato di ricerca in Medicina del sonno.
“Inoltre, ridurre la proteotossicità ( il danno irreparabile alla cellula causato da un accumulo di proteine alterate e mal ripiegate) può aiutare a migliorare alcune funzioni cerebrali precedentemente perse.”
La malattia di Alzheimer colpisce più di 6 milioni di americani e fino a 13,8 milioni di americani potrebbero essere diagnosticati entro il 2060, salvo scoperte mediche volte a rallentare o curare la malattia.
Come altri disturbi neurodegenerativi, la malattia di Alzheimer è caratterizzata dall’accumulo di aggregati proteici nel cervello e comprende la disfunzione della stessa proteostasi.
In precedenza, i ricercatori avevano scoperto che il trattamento con PBA migliorava la qualità del sonno e le prestazioni dei test cognitivi – e aiutava a normalizzare la proteostasi – nei topi che modellano il normale invecchiamento del cervello umano. Per il nuovo studio, hanno studiato gli effetti della PBA nei topi che modellano la malattia di Alzheimer.
Questi topi, noti come topi APPNL-GF, accumulano aggregati proteici anomali nel cervello, perdono molte delle sinapsi che collegano le loro cellule cerebrali e sviluppano gravi disturbi della memoria , proprio come le persone con l’Alzheimer.
In primo luogo, il team ha dimostrato che questi topi presentano effettivamente segni di meccanismi di proteostasi disfunzionali – incluso un processo cronicamente attivato chiamato risposta proteica non ripiegata – e livelli relativamente bassi di una proteina “chaperone” naturale che previene gli aggregati chiamata proteina immunoglobulinica legante (BiP) o Hspa5.
Successivamente, la studentessa laureata Jennifer Hafycz ha trattato i topi, iniziando nei primi anni di vita, con PBA, scoprendo che il trattamento aiutava a ripristinare i segni di normale proteostasi nelle regioni cerebrali chiave legate alla memoria nei topi.
Il trattamento ha anche ripristinato la capacità dei topi, che altrimenti sarebbe stata abolita, di discriminare tra oggetti spostati e immobili in un test di memoria standard chiamato test di riconoscimento spaziale degli oggetti.
Il team ha scoperto che potevano ottenere effetti simili, inclusa l’inversione dei deficit di memoria, anche quando trattavano i topi a partire dalla mezza età .
Sia il trattamento nei primi anni di vita che quello di mezza età hanno mostrato segni di inibizione del processo che forma gli aggregati proteici più importanti nell’Alzheimer, noti come placche beta-amiloide.
Nel trattamento successivo è stato ridotto non solo il processo sottostante, ma anche il numero stesso delle placche amiloidi.
Come potenziale trattamento per l’Alzheimer, il PBA ha il vantaggio di poter passare facilmente dal flusso sanguigno al cervello ed è già approvato dalla Food and Drug Administration per il trattamento di un disturbo metabolico non correlato.
Lo scambio di sangue intero potrebbe offrire una terapia modificante la malattia di Alzheimer
Secondo uno studio dell’UTHealth Houston, una nuova terapia modificante la malattia per il morbo di Alzheimer può comportare l’intero scambio di sangue, che ha effettivamente ridotto la formazione di placche amiloidi nel cervello dei topi.
Un gruppo di ricerca guidato dall’autore senior Claudio Soto, Ph.D., professore presso il Dipartimento di Neurologia della McGovern Medical School presso UTHealth Houston, in collaborazione con il primo autore Akihiko Urayama, Ph.D., professore associato del dipartimento, ha eseguito uno studio serie di trattamenti di scambio di sangue intero per sostituire parzialmente il sangue di topi che presentano proteine precursori dell’amiloide che causano la malattia di Alzheimer con sangue completo di topi sani con lo stesso background genetico. I risultati dello studio sono stati pubblicati oggi su Molecular Psychiatry .
“Questo articolo fornisce una prova di concetto per l’utilizzo di tecnologie comunemente usate nella pratica medica, come la plasmaferesi o la dialisi del sangue, per ‘pulire’ il sangue dei pazienti affetti da Alzheimer, riducendo l’accumulo di sostanze tossiche nel cervello”, ha affermato Soto. , direttore del George and Cynthia Mitchell Center for Alzheimer’s Disease and Related Brain Disorders e della Huffington Foundation Distinguished Chair in Neurologia presso la McGovern Medical School. “Questo approccio ha il vantaggio che la malattia può essere curata nella circolazione invece che nel cervello.”
Precedenti studi di Soto e altri ricercatori dell’UTHealth Houston hanno dimostrato che il ripiegamento errato, l’aggregazione e l’accumulo delle proteine beta amiloide nel cervello svolgono un ruolo centrale nella malattia di Alzheimer. Pertanto, prevenire e rimuovere gli aggregati proteici mal ripiegati è considerato un trattamento promettente per la malattia.
Il trattamento della malattia di Alzheimer è da tempo complicato a causa della difficoltà nel veicolare gli agenti terapeutici attraverso la barriera emato-encefalica.
Attraverso le loro ultime ricerche, Urayama, Soto e altri hanno scoperto che la manipolazione dei componenti circolanti nella malattia di Alzheimer potrebbe essere la chiave per risolvere questo problema.
“I vasi sanguigni nel cervello sono tradizionalmente considerati la barriera più impermeabile del corpo”, ha detto Urayama. “Siamo consapevoli che la barriera è allo stesso tempo un’interfaccia molto specializzata tra il cervello e la circolazione sistemica.”
Dopo molteplici trasfusioni di sangue, i ricercatori hanno scoperto che lo sviluppo di placche amiloidi cerebrali in topi transgenici modello di malattia di Alzheimer era ridotto dal 40% all’80%.
Questa riduzione ha comportato anche un miglioramento delle prestazioni della memoria spaziale nei topi anziani affetti dalla patologia amiloide e ha ridotto i tassi di crescita delle placche nel tempo.
Anche se l’esatto meccanismo attraverso il quale questo scambio sanguigno riduce la patologia amiloide e migliora la memoria è attualmente sconosciuto, ci sono molteplici possibilità. Una possibile spiegazione è che la riduzione delle proteine beta amiloide nel flusso sanguigno può aiutare a facilitare la ridistribuzione del peptide dal cervello alla periferia.
Un’altra teoria è che lo scambio sanguigno previene in qualche modo l’afflusso di beta amiloide o inibisce la ricaptazione della beta amiloide eliminata, tra le altre possibili spiegazioni.
Tuttavia, indipendentemente dai meccanismi d’azione associati al trattamento sostitutivo del sangue, lo studio mostra che un obiettivo per la terapia della malattia di Alzheimer può trovarsi nella periferia.
Biomarcatore dell’Alzheimer può facilitare una diagnosi rapida
Sebbene i sintomi della malattia di Alzheimer in fase avanzata siano ben noti, la diagnosi della malattia nelle sue fasi iniziali richiede attenti test cognitivi da parte dei neurologi.
La scoperta di un rapporto unico di metaboliti nei campioni di sangue di pazienti con Alzheimer in stadio iniziale promette di accelerare la diagnosi, consentendo l’avvio di trattamenti più precoci.
“Siamo stati lieti di scoprire che il rapporto tra due molecole, il 2-amminoetil diidrogeno fosfato e la taurina, ci consente di discriminare in modo affidabile i campioni di pazienti con Alzheimer in stadio iniziale dai controlli”, ha affermato la dott.ssa Sandra Banack, autrice principale del rapporto su PLOS. ONE e scienziato senior presso i Brain Chemistry Labs di Jackson Hole, Wyo.
I campioni di sangue sono stati prelevati da pazienti arruolati in uno studio di Fase II approvato dalla FDA presso il Dartmouth Hitchcock Medical Center nel New Hampshire e poi spediti ai Brain Chemistry Labs per l’analisi.
Gli attuali tentativi di diagnosticare la malattia di Alzheimer da campioni di sangue dipendono dalla presenza di frammenti di amiloide, le molecole che causano grovigli e placche nel cervello .
“Ai Brain Chemistry Labs consideriamo le placche amiloidi una conseguenza piuttosto che la causa del morbo di Alzheimer”, spiega il dottor Paul Alan Cox, direttore esecutivo dei Brain Chemistry Labs.
“La cosa interessante di questa nuova scoperta è che non dipende dall’amiloide e che il test può essere eseguito su apparecchiature analitiche già presenti nella maggior parte dei grandi ospedali.”
Il loro rapporto, scritto con la dottoressa Aleksandra Stark, esperta di Alzheimer, “Un possibile biomarcatore del plasma sanguigno per la malattia di Alzheimer in stadio iniziale”, è stato pubblicato su PLOS ONE .
