Una nuova ricerca della Northwestern Medicine ha scoperto che il sistema immunitario nel sangue dei pazienti affetti da Alzheimer è epigeneticamente alterato. Ciò significa che il comportamento o l’ambiente dei pazienti ha causato cambiamenti che influenzano il modo in cui funzionano i loro geni.
Lo studio è stato pubblicato il 9 febbraio su Neuron.
Geni immunitari alterati nei pazienti con diagnosi di malattia di Alzheimer
Molti di questi geni immunitari alterati sono gli stessi che aumentano il rischio di Alzheimer in un individuo. Gli scienziati nordoccidentali teorizzano che la causa potrebbe essere una precedente infezione virale, inquinanti ambientali o altri fattori e comportamenti legati allo stile di vita.
“È possibile che questi risultati implichino la risposta immunitaria periferica nel rischio di malattia di Alzheimer”, ha affermato il ricercatore principale David Gate, assistente professore di neurologia presso la Feinberg School of Medicine della Northwestern University. “Non abbiamo ancora capito se questi cambiamenti riflettono una patologia cerebrale o se precipitano la malattia.”
Precedenti ricerche avevano dimostrato che molti dei geni mutati che mettono una persona a maggior rischio di Alzheimer si trovano nel sistema immunitario . Ma gli scienziati hanno studiato principalmente il sistema immunitario centrale del cervello perché l’Alzheimer è una malattia del cervello. Hanno ampiamente ignorato il sistema immunitario nel sangue, noto anche come sistema immunitario periferico.
Gate ha deciso di studiare il sangue. Lui e i suoi colleghi hanno scoperto che ogni tipo di cellula immunitaria nei pazienti con Alzheimer presenta cambiamenti epigenetici , indicati dalla cromatina aperta . La cromatina è l’imballaggio del DNA all’interno delle cellule. Quando la cromatina è aperta, o esposta, il genoma delle cellule è vulnerabile alle alterazioni.
Quindi, Gate ha esaminato quali geni sono più aperti in queste cellule immunitarie. Ha scoperto che un recettore, CXCR3, sulle cellule T era più esposto. Gate ritiene che CXCR3 funzioni come un’antenna sulle cellule T che consente alle cellule di entrare nel cervello. Le cellule T normalmente non entrano nel cervello perché possono causare infiammazioni.
“Il cervello emette un segnale che indica che è danneggiato e le cellule T si stanno dirigendo verso quel segnale tramite la loro antenna, CXCR3”, ha detto Gate.
“Le cellule T possono essere molto tossiche nel cervello, ma non sappiamo nemmeno se queste cellule potrebbero tentare di riparare il danno nel cervello”, ha detto Gate.
Gate ha anche scoperto cambiamenti epigenetici nelle proteine infiammatorie nei globuli bianchi chiamati monociti.
“Nel complesso, questi risultati indicano che la funzione immunitaria nei pazienti con Alzheimer è significativamente alterata”, ha detto Gate. “Potrebbe essere che fattori ambientali, come gli inquinanti o le infezioni che una persona ha nel corso della sua vita causino questi cambiamenti epigenetici.”
I risultati hanno rivelato diversi geni che potrebbero essere bersagli terapeutici per manipolare il sistema immunitario periferico. I prossimi passi nella ricerca sono studi preclinici che utilizzano sistemi di coltura in vitro e modelli animali per testare questi obiettivi.
Altri autori nordoccidentali includono Abhirami Ramakrishnan, Natalie Piehl, Brooke Simonton, Milan Parikh, Ziyang Zhang, Victoria Teregulova e Lynn van Olst.
I ricercatori hanno rivelato nuovi collegamenti tra il morbo di Alzheimer e la barriera emato-encefalica, trovando connessioni tra le varianti di un gene chiamato EphA1 e la malattia.
Studi di associazione sull’intero genoma hanno collegato varianti del gene EphA1 alla malattia di Alzheimer e una variante genetica specifica, P460L, è associata a un aumento del rischio di malattia di Alzheimer a esordio tardivo.
La professoressa Ann Ager, della Scuola di Medicina dell’Università di Cardiff, ha affermato: “È noto che il gene EphA1 svolge un ruolo nel reclutamento delle cellule immunitarie. Abbiamo ipotizzato che la variante P460L potrebbe interrompere l’attività di EphA1 e influenzare l’infiammazione nel cervello, portando ad un aumento del rischio di sviluppare l’Alzheimer.”
Per indagare su questo, hanno utilizzato modelli cellulari per studiare l’attività della variante del gene P460L nelle cellule T e nelle cellule endoteliali della barriera emato-encefalica.
Normalmente, EphA1 è coinvolto nella risposta immunitaria delle cellule T nel cervello. Hanno scoperto che la variante P460L ha avuto un impatto sulla risposta immunitaria delle cellule T nel cervello.
Helen Owens, Facoltà di Medicina dell’Università di Cardiff, ha dichiarato: “Abbiamo scoperto che la variante P460L interrompe il normale comportamento di EphA1 e ha un impatto sulle risposte immunitarie e sui vasi sanguigni nel cervello. Il nostro studio suggerisce che la variante P460L altera la segnalazione dipendente da EphA1 che ha implicazioni per la funzione della barriera emato-encefalica nella malattia di Alzheimer a esordio tardivo.
“Gli studi futuri si concentreranno sulla determinazione del ruolo della variante P460L nella biologia delle cellule T per valutare il suo impatto sulle cellule T e sulla barriera emato-encefalica . Questo lavoro aiuterà a stabilire se il targeting dell’attività della P460L ha un potenziale terapeutico per il trattamento dell’Alzheimer a esordio tardivo”. malattia in futuro.”
Scienziati olandesi hanno scoperto cinque varianti biologiche del morbo di Alzheimer, che potrebbero richiedere trattamenti diversi. Di conseguenza, i farmaci precedentemente testati potrebbero erroneamente sembrare inefficaci o solo minimamente efficaci. Questa è la conclusione della ricercatrice Betty Tijms e dei colleghi dell’Alzheimer Center Amsterdam, dell’Amsterdam UMC e dell’Università di Maastricht. Il loro studio è pubblicato su Nature Aging .
Nei soggetti affetti dal morbo di Alzheimer, le proteine amiloide e tau si accumulano nel cervello. Oltre a questi grumi sono coinvolti anche altri processi biologici come l’infiammazione e la crescita delle cellule nervose. Utilizzando nuove tecniche, i ricercatori sono stati in grado di misurare questi altri processi nel liquido cerebrospinale di pazienti con grumi di amiloide e tau.
Betty Tijms e Pieter Jelle Visser hanno esaminato 1.058 proteine nel liquido cerebrospinale di 419 persone affette da morbo di Alzheimer. Hanno scoperto che esistono cinque varianti biologiche all’interno di questo gruppo. La prima variante è caratterizzata da una maggiore produzione di amiloide. In un secondo tipo, la barriera emato-encefalica viene interrotta, con una ridotta produzione di amiloide e una minore crescita delle cellule nervose.
Inoltre, le varianti differiscono nel grado di sintesi proteica, nel funzionamento del sistema immunitario e nel funzionamento dell’organo che produce il liquido cerebrospinale. I pazienti con diverse varianti di Alzheimer hanno mostrato differenze anche in altri aspetti della malattia. Ad esempio, i ricercatori hanno riscontrato un decorso più rapido della malattia in alcuni sottogruppi.
I risultati sono di grande importanza per la ricerca sui farmaci . Potrebbero significare che un determinato farmaco potrebbe funzionare solo in una variante della malattia di Alzheimer. Ad esempio, i farmaci che inibiscono la produzione di amiloide possono funzionare nella variante con maggiore produzione di amiloide, ma possono essere dannosi nella variante con ridotta produzione di amiloide. È anche possibile che i pazienti con una variante abbiano un rischio maggiore di effetti collaterali, mentre tale rischio sarebbe molto più basso con altre varianti.
Il prossimo passo per il gruppo di ricerca sarà quello di dimostrare che le varianti dell’Alzheimer reagiscono effettivamente in modo diverso ai farmaci, al fine di trattare in futuro tutti i pazienti con farmaci adeguati.
Un ulteriore studio condotto da ricercatori dell’Università della Finlandia orientale ha scoperto che la variante genetica APP A673T, che protegge dal morbo di Alzheimer, altera i livelli di diverse proteine e peptidi legati al metabolismo della beta-amiloide nei biofluidi umani e nei modelli di colture cellulari, inclusa la beta-amiloide si. Questi nuovi dati supportano l’idea che anche una modesta riduzione dell’elaborazione beta-amiloidogenica dell’APP possa essere una strategia fattibile per la prevenzione della malattia di Alzheimer.
La malattia di Alzheimer (AD) è la forma più comune di demenza con oltre 40 milioni di persone affette in tutto il mondo. Due delle principali caratteristiche patologiche dell’AD sono le placche amiloidi , composte da peptidi tossici di beta-amiloide (Aβ), e i grovigli neurofibrillari, costituiti da proteina tau iperfosforilata. Sebbene queste caratteristiche molecolari siano note da decenni, ci sono stati molti ostacoli nello sviluppo di terapie per un’efficace prevenzione o trattamento dell’AD.
Tuttavia, recenti studi clinici mirati a diverse fasi dell’aggregazione dell’Aβ hanno mostrato risultati promettenti nel rallentare la progressione della malattia. Aβ fa parte della proteina precursore dell’amiloide (APP) e viene generato dalla scissione proteolitica sequenziale dell’APP. Nel 2012, ricercatori islandesi hanno scoperto una variante genetica all’interno del gene APP che protegge i suoi portatori dall’AD.
Di conseguenza, uno studio precedente condotto presso l’Università della Finlandia orientale ha rilevato che i portatori della variante APP A673T mostrano livelli più bassi di Aβ nel plasma rispetto agli individui di controllo. Poiché la variante APP A673T scoperta è molto rara e si trova quasi esclusivamente nelle popolazioni nordiche, esistono solo pochi studi sui suoi effetti e meccanismi.
Nel presente studio, pubblicato su Neurobiology of Disease , i ricercatori hanno analizzato il liquido cerebrospinale (CSF) e il plasma dei portatori di APP A673T e hanno controllato gli individui utilizzando la proteomica basata sulla spettrometria di massa, che consente l’identificazione dei cambiamenti nei livelli proteici tra i gruppi di studio in un modo imparziale. Inoltre, la variante APP A673T è stata introdotta in modelli di colture cellulari neuronali 2D e 3D insieme a mutazioni patogene di APP.
Lo studio riporta per la prima volta gli effetti protettivi della variante APP A673T contro le alterazioni correlate all’AD nei campioni di liquido cerebrospinale, plasma e biopsia cerebrale di portatori della variante genetica. I livelli nel liquido cerebrospinale di Aβ42 e di APP-beta solubile (sAPPβ), che è un altro metabolita dell’elaborazione beta-amiloidogenica dell’APP, erano significativamente diminuiti nei portatori di APP A673T rispetto ai controlli ben abbinati che non portavano la variante protettiva.
L’approccio proteomico imparziale dei campioni di liquido cerebrospinale e plasma dei portatori di APP A673T ha identificato differenze nei livelli di diverse proteine e peptidi che sono intimamente coinvolti nella fosforilazione delle proteine, nell’infiammazione e nella funzione mitocondriale. È importante sottolineare che alcuni degli obiettivi chiave identificati hanno mostrato una correlazione inversa nel tessuto cerebrale post-mortem dei pazienti con AD in relazione alla gravità della malattia.
Nei modelli di colture cellulari neuronali 2D e 3D che esprimono due forti mutazioni di APP che causano AD, l’introduzione della variante APP A673T ha comportato notevoli cambiamenti nei prodotti di elaborazione di APP. In linea con i risultati del CSF, in particolare i livelli di sAPPβ erano più bassi in tutti i modelli che esprimevano APP A673T, spesso accompagnati da livelli ridotti di Aβ42. Questi risultati dimostrano l’efficacia della variante protettiva A673T dell’APP nello spostare l’elaborazione dell’APP dalla via beta-amiloidogenica verso la via non amiloidogenica, anche in presenza di due mutazioni patogene dell’APP.
In sintesi, questi risultati sottolineano che anche una modesta riduzione dell’elaborazione beta-amiloidogenica dell’APP potrebbe essere una strategia fattibile per la prevenzione dell’AD. Inoltre, analisi proteomiche imparziali hanno evidenziato obiettivi e percorsi specifici, che potrebbero svolgere un ruolo chiave nella progressione dell’AD.
