Una donna di 65 anni che stava ricevendo un promettente trattamento sperimentale per rallentare il declino cognitivo causato dal suo morbo di Alzheimer è recentemente morta a causa di una massiccia emorragia cerebrale che alcuni ricercatori collegano al farmaco.
La morte durante la sperimentazione clinica, è il secondo associato all’anticorpo chiamato lecanemab. La fatalità appena rivelata intensifica le domande sulla sua sicurezza e su quanto ampiamente il lecanemab dovrebbe essere prescritto se alla fine approvato dalle autorità di regolamentazione.
La donna, che ha ricevuto le infusioni dell’anticorpo come parte del processo, ha subito un ictus e un tipo di gonfiore e sanguinamento precedentemente osservato con tali anticorpi, che si legano e rimuovono le forme di amiloide-beta, una proteina ampiamente teorizzata per causare l’Alzheimer.
Dopo che l’ictus è stato diagnosticato in un pronto soccorso presso il Northwestern University Medical Center di Chicago, le è stato somministrato un intervento comune, il potente attivatore tissutale del plasminogeno (tPA) farmaco per la formazione di coaguli di sangue.
Seguì immediatamente un sanguinamento sostanziale in tutto lo strato esterno del suo cervello e la donna morì pochi giorni dopo, secondo il caso clinico.
Rudolph Castellani, un neuropatologo nordoccidentale che studia l’Alzheimer e ha condotto un’autopsia su richiesta del marito della paziente, ha definito il caso “molto drammatico”. Il rapporto, coautore di Castellani, ha concluso che la donna, come l’altra persona la cui morte è stata collegata al lecanemab, aveva depositi di amiloide che circondano molti dei vasi sanguigni del suo cervello.
Questa condizione preesistente, riscontrata sia nei malati di Alzheimer che in misura minore nella popolazione generale, spesso non viene rilevata se non dall’autopsia. Probabilmente ha contribuito alla sua emorragia cerebrale dopo che le infusioni bisettimanali di lecanemab hanno infiammato e indebolito i vasi sanguigni.
Apparentemente i vasi sanguigni scoppiano se esposti al tPA, noto per causare emorragie cerebrali anche in alcuni casi di ictus convenzionali. “È stata una brutta doppietta”, dice Castellani. “Non ho alcun dubbio che si tratti di una malattia e di una morte causate dal trattamento. Se la paziente non fosse stata trattata con lecanemab oggi sarebbe viva”.
Castellani afferma che i suoi commenti riflettono opinioni personali e non sono stati esaminati o approvati dalla Northwestern. Il marito della paziente ha detto di aver autorizzato Castellani a parlare pubblicamente del caso di sua moglie.
Castellani, i suoi coautori e altri ricercatori affermano che la morte recentemente rivelata suggerisce che il tPA e forse altri fluidificanti del sangue meno potenti pongono considerazioni di sicurezza per i pazienti con MA che ricevono i farmaci anticorpali antiamiloidi, incluso il lecanemab.
Il modulo di consenso di 30 pagine per i partecipanti allo studio, riporta questo avvertimento sui fluidificanti del sangue: “Puoi continuare con questi farmaci, ma tu e lo sperimentatore dovreste discutere il rischio di sanguinamento poiché i farmaci che prevengono i coaguli e [lecanemab] sono entrambi associati a un lieve rischio di sanguinamento nel cervello”
Non si rivolgeva direttamente al tPA.
Il marito della donna afferma che gli eventi che circondano la sua morte sono stati completamente divulgati a Great Lakes Clinical Trials, l’organizzazione di ricerca a contratto con sede a Chicago che ha somministrato lecanemab a sua moglie come parte dello studio multicentrico internazionale dell’anticorpo.
Ha partecipato a un incontro post mortem con il principale investigatore e psichiatra di Great Lakes Jeffrey Ross e un medico del nord-ovest che aveva partecipato alla cura dell’ictus di sua moglie.
Secondo il marito, Ross ha dichiarato durante l’incontro di aver condiviso i dettagli del caso con Eisai Co., la società giapponese che originariamente ha sviluppato il lecanemab con la società svedese BioArctic e ha sponsorizzato la sperimentazione con il suo partner biotecnologico statunitense Biogen. Ross non ha risposto alle richieste di commento.
Eisai ha rifiutato di commentare il caso della donna, incluso se fosse a conoscenza della morte. “Tutte le informazioni sulla sicurezza disponibili indicano che la terapia con lecanemab non è associata a un aumento del rischio di morte in generale o per qualsiasi causa specifica”, ha dichiarato la società in una dichiarazione a Science.
Ha anche rifiutato di descrivere eventuali altri decessi nel processo della donna, citando la necessità di proteggere la privacy dei partecipanti, sebbene abbia affermato che non vi era una maggiore frequenza di decessi tra le persone trattate con lecanemab in un precedente studio più piccolo che aveva un gruppo placebo.
Qualsiasi informazione sulla sicurezza viene segnalata alle autorità di regolamentazione e ai principali investigatori del processo, osserva la dichiarazione di Eisai.
Questa settimana, Eisai dovrebbe fornire il primo resoconto dettagliato dello studio di fase 3, noto come Clarity AD, che ha arruolato circa 1800 persone con segni di malattia di Alzheimer precoce.
Scienziati esterni sono stati ansiosi di esaminare i dati per valutare se i modesti benefici annunciati a settembre in un breve comunicato stampa su lecanemab, avevano meno amiloide nel cervello e il 27% in meno di declino cognitivo rispetto ai partecipanti che hanno ricevuto un placebo per un periodo di 18 mesi: e se reggono e superano qualsiasi problema di sicurezza.
Se approvato, il lecanemab sarebbe il secondo farmaco antiamiloide a raggiungere la diffusione clinica. Aducanumab, un farmaco per l’Alzheimer recentemente approvato anche da Eisai e Biogen, è ora sul mercato come Aduhelm.
Ma molti ricercatori sull’Alzheimer mettono in dubbio le prove che l’aducanumab funzioni e sono rimasti sorpresi che abbia ricevuto l’approvazione della Food and Drug Administration (FDA) degli Stati Uniti.
Ora alcuni invitano alla cautela sul suo potenziale successore. “Le autorità di regolamentazione dovrebbero prendere seriamente in considerazione questo caso clinico, perché stiamo parlando di effetti collaterali significativi”, afferma Andreas Charidimou, neuroscienziato della Boston University che ha esaminato il rapporto sulla morte della donna.
“Quando ci sono così tante incognite è meglio essere più prudenti.”
Alzheimer e lecanemab il caso: “Il suo corpo era in fiamme”
Quando ha parlato con Science la scorsa settimana, il coniuge della donna morta è stato a volte sopraffatto dall’emozione mentre descriveva una scena sconvolgente e caotica dopo che sua moglie è entrata al pronto soccorso con sintomi di un ictus.
Ha informato i medici del processo con lecanemab e ha contattato Great Lakes, che ha fornito un collegamento web alle informazioni sull’anticorpo. Dopo che il medico curante ha esaminato il sito Web, il team di assistenza ha proposto di infondere tPA, descrivendo i suoi rischi come relativamente piccoli.
“Non appena glielo hanno somministrato, era come se il suo corpo fosse in fiamme. Stava urlando e ci sono volute otto persone per tenerla ferma”, dice il marito. “È stato orribile. Correvano tutti e dicevano ‘Cosa diavolo sta succedendo?’” Sua moglie è stata sedata e trasferita in terapia intensiva, aggiunge. Un sacerdote è venuto a pronunciare la preghiera dell’“Unzione degli infermi”.
Poco dopo, racconta il marito, sua moglie ha subito una serie di convulsioni ed è stata attaccata a un ventilatore. Pochi giorni dopo, la famiglia ha approvato la disconnessione del dispositivo e lei è morta. I suoi medici gli dissero che non avevano mai visto un’emorragia così massiccia in quelle circostanze e che volevano scrivere i dettagli del caso per una rivista medica.
Lecanemab prende di mira una versione solubile, “protofibrillare” dell’amiloide-beta, e si lega anche, anche se più debolmente, ai depositi di amiloide extracellulare noti come placche che sono un segno distintivo dell’Alzheimer. Altri anticorpi, tra cui Aduhelm, si legano a quelle placche più fortemente. Molti medici ed esperti di Alzheimer sconsigliano già di combinare Aduhelm e fluidificanti del sangue.
STAT ha recentemente riferito che un uomo sulla fine degli anni ’80 nello studio di fase 3 di lecanemab è morto per un’emorragia cerebrale legata alla possibile interazione tra l’anticorpo sperimentale e l’apixaban anticoagulante, venduto con il nome di Eliquis.
I medici prescrivono comunemente il farmaco per la fibrillazione atriale, un battito cardiaco irregolare che può portare a ictus o insufficienza cardiaca. Secondo STAT, Eisai ha ammesso nelle segnalazioni di eventi avversi per il processo che il suo farmaco avrebbe potuto avere un ruolo nell’emorragia cerebrale fatale.
Tali rapporti, presentati alla FDA da familiari, medici o altri, non sono considerati una prova che una terapia testata abbia causato l’evento.
La donna che è morta dopo aver ricevuto tPA per il suo ictus era rimasta fisicamente attiva per tutto il processo con lecanemab. Si era ritirata circa un anno fa da un lavoro professionale che richiedeva sofisticate capacità comunicative e analitiche, ma aveva mantenuto il coinvolgimento civico.
Durante lo studio principale di 18 mesi, la donna potrebbe aver ricevuto l’anticorpo o il placebo. Ma non c’era dubbio che le fosse stato somministrato l’anticorpo durante il mese precedente la sua morte come parte di un’estensione della sperimentazione in aperto, in cui i partecipanti che vogliono assumere il farmaco sperimentale possono farlo.
Diversi medici e ricercatori non coinvolti nella sperimentazione o nella cura della donna hanno rivisto il case report su richiesta e hanno concordato con le sue conclusioni secondo cui il lecanemab probabilmente ha contribuito alla sua morte.
Hanno detto che la donna probabilmente ha ricevuto il placebo durante la prima parte del processo, perché l’infiammazione osservata nei suoi vasi sanguigni si verifica in genere entro le prime settimane di trattamento con anticorpi antiamiloidi.
Suo marito è d’accordo, ricordando che durante il processo di base, non aveva sviluppato i mal di testa che ha sperimentato dopo ogni infusione del farmaco durante l’estensione del processo.
Nella sua dichiarazione, Eisai ha affermato: “Può essere difficile determinare cosa abbia contribuito alla morte in un dato paziente, in particolare quando sono anziani, hanno molteplici problemi medici e potrebbero aver ricevuto di recente un trattamento o un intervento concomitante per una condizione acuta.”
James Nicoll, neuropatologo dell’Università di Southampton e consulente di Biogen, è stato tra coloro a cui è stato chiesto di esaminare il rapporto. Dice che sebbene nessun singolo caso fornisca la prova di un effetto collaterale dannoso, questa morte ha rivelato “una preoccupazione molto legittima”.
Nicoll ha definito l’uso combinato di lecanemab e fluidificanti del sangue “qualcosa da tenere d’occhio” se l’anticorpo dovesse ottenere l’approvazione e un ampio utilizzo.
Cosa deciderà la FDA?
Eisai e Biogen hanno fatto notizia a settembre quando hanno annunciato che il lecanemab aveva rallentato il declino cognitivo nelle persone con MA precoce in modo più evidente rispetto a qualsiasi precedente terapia mirata all’amiloide.
La conclusione si è basata su una misura clinica standardizzata della demenza che si basa su osservazioni di memoria, giudizio, cura personale e altri fattori da parte di pazienti, familiari, operatori sanitari e operatori sanitari. Ma i medici non erano d’accordo sul fatto che il modesto rallentamento si sarebbe tradotto in benefici percepibili dai pazienti o dai loro cari.
Come in altri studi sugli anticorpi antiamiloidi, molte delle persone che hanno ricevuto lecanemab nello studio di fase 3 hanno manifestato anomalie di imaging correlate all’amiloide (ARIA), un termine che descrive gonfiore e sanguinamento cerebrale.
L’ARIA si è verificata in oltre il 21% di coloro che assumevano il farmaco; Il 17% ha avuto emorragie cerebrali, ma nessuno dei casi di ARIA era in pericolo di vita, secondo il comunicato stampa di Eisai e Biogen.
Tuttavia, un motivo per pensare che il lecanemab abbia contribuito alla morte della donna è che la sua autopsia ha rivelato una diffusa angiopatia amiloide cerebrale (CAA), una condizione in cui i depositi di amiloide sostituiscono gradualmente la muscolatura liscia delle pareti dei vasi sanguigni.
Castellani, Nicoll e altri che hanno esaminato il suo caso sospettano che il CAA abbia reso i suoi vasi sanguigni vulnerabili all’indebolimento quando il lecanemab ha fatto ciò che dovrebbe fare: rimuovere l’amiloide dal cervello.
Il trattamento con tPA ha quindi probabilmente rotto quei vasi indeboliti, portando a una grave ARIA e sanguinamento cerebrale apparentemente fatale, secondo gli autori del rapporto Northwestern e CAA indipendente o esperti di Alzheimer.
Quasi la metà dei malati di Alzheimer ha anche CAA, incluso, secondo STAT, l’uomo la cui morte era stata precedentemente collegata alla combinazione di lecanemab e fluidificanti del sangue.
Eisai ha selezionato i potenziali partecipanti alla sperimentazione con test spesso utilizzati per rilevare CAA moderati o gravi. Ad esempio, i candidati avevano scansioni cerebrali MRI e chiunque la cui scansione mostrasse più di quattro “microemorragie”, o altri segni di CAA possibilmente grave non poteva iscriversi.
Ma la condizione può essere difficile da rilevare, dice Charidimou, che studia CAA. I due decessi mostrano che anche nella popolazione sperimentale alcuni pazienti con grave CAA sono riusciti a sopravvivere.
Molti malati di Alzheimer con CAA soffrono anche di altri disturbi, come la fibrillazione atriale, che vengono normalmente trattati con anticoagulanti, afferma Matthew Schrag, medico e neuroscienziato della Vanderbilt University specializzato in CAA e che ha valutato il rapporto sulla morte della donna.
Ciò significa che è probabile che entrambi i fattori di rischio siano presenti in una frazione significativa dei pazienti a cui potrebbe essere prescritto il lecanemab se fosse approvato e commercializzato ampiamente.
La formazione dei medici per interpretare i test per il CAA sarà fondamentale per garantire che i malati di Alzheimer vulnerabili e i loro caregiver siano adeguatamente informati e avvertiti sui possibili rischi del lecanemab, afferma Charidimou.
Supponendo che uno sguardo ravvicinato ai dati di Clarity AD convalidi il comunicato stampa delle società, il lecanemab potrebbe ancora aiutare i pazienti con MA precoce che non hanno CAA moderato o grave, afferma Donna Wilcock, neuroscienziata dell’Università del Kentucky, che ha anche esaminato il rapporto sulla morte.
“Anche se questo significasse 6 o 12 mesi in più per riconoscere chi sono i loro figli… Sarebbe significativo per i pazienti con demenza e le loro famiglie”
Ma la FDA dovrebbe richiedere uno screening meticoloso per CAA e un avvertimento contro l’uso concomitante di tPA, aggiunge Wilcock. “Se molte persone che assumono lecanemab, finissero in ospedale con ictus di varie entità e finissero per morire, ciò riporterebbe il campo indietro di decenni”.
La FDA ha promesso di prendere una decisione sull’approvazione del lecanemab e di imporre eventuali condizioni sul suo utilizzo entro il 6 gennaio 2023.
