È difficile prevedere in anticipo chi svilupperà il morbo di Alzheimer. Ora, un nuovo studio suggerisce che alcuni marcatori nel sangue possono verificarsi da 10 a 20 anni prima dell’inizio dei sintomi e potrebbe aiutare i medici a determinare chi è ad alto rischio di demenza.
La ricerca è stata pubblicata su Science Translational Medicine.
Alzheimer: scoperti nuovi marcatori
Per lo studio, i ricercatori hanno analizzato oltre 4.800 proteine nel sangue di oltre 10.000 persone di mezza età (tra i 45 e i 65 anni) in 25 anni. Hanno identificato 32 proteine legate al rischio di demenza più avanti nella vita.
“I cambiamenti biologici si verificano al di fuori del cervello già nella mezza età adulta negli individui a rischio che sviluppano la demenza decenni dopo”, ha detto l’autore dello studio Keenan Walker. È un ricercatore dell’unità di imaging multimodale delle malattie neurodegenerative (MIND) presso il National Institute on Aging degli Stati Uniti.
“Questi cambiamenti ci dicono qualcosa sugli specifici processi biologici che possono andare storti all’inizio nelle persone a rischio di demenza”, ha aggiunto Walker.
Ora, i ricercatori hanno in programma di vedere se riescono a identificare più proteine che possono causare cambiamenti cerebrali legati al morbo di Alzheimer . “Pensiamo che identificando proteine causalmente rilevanti, possiamo potenzialmente identificare nuovi bersagli terapeutici”, ha detto Walker.
Mentre molti di questi marcatori sono stati trovati nel cervello, alcuni sono stati associati a tessuti al di fuori del cervello. Ad esempio, i marcatori correlati alla funzione del sistema immunitario e ai processi biologici che regolano la produzione di proteine , la funzione e i cambiamenti di salute si verificano almeno 20 anni prima dell’inizio della demenza.
“Più avanti nel processo della malattia, le proteine coinvolte nel sistema di coagulazione e nella via di segnalazione del complemento hanno mostrato segni di disregolazione”, ha detto Walker.
La coagulazione, o lo sviluppo di coaguli di sangue, è stata collegata al rischio di malattia di Alzheimer. La via di segnalazione del complemento contiene alcune proteine che costituiscono le placche di beta-amiloide e i grovigli di tau che sono segni distintivi della malattia di Alzheimer nel cervello.
È più che semplici marcatori nel sangue che possono predire il rischio di malattia di Alzheimer, ha detto Walker. L’età è il rischio più importante per la demenza, ma altri fattori giocano un ruolo, inclusa la presenza di malattie cardiache.
Lo studio è pubblicato su Science Translational Medicine .
Il nuovo studio identifica diverse proteine che possono essere trovate nel sangue e possono aiutare a prevedere nella mezza età la progressione verso la demenza più avanti nella vita, ha detto Percy Griffin. È il direttore dell’impegno scientifico presso l’Alzheimer’s Association di Chicago.
“È importante sviluppare strumenti per la diagnosi precoce e la diagnosi accurata dell’Alzheimer e di altre forme di demenza prima che le persone inizino a mostrare i sintomi”, ha affermato Griffin, che non era coinvolto nello studio.
Nessun singolo biomarcatore può dire che questa persona svilupperà il morbo di Alzheimer o un altro tipo di demenza. “Combinando diversi biomarcatori, possiamo aumentare la nostra fiducia in una diagnosi”, ha detto. “Anche se sono necessari più lavoro e convalida, le opportunità trovate in questo documento potrebbero aggiungersi a quella suite in futuro”.
Il Dr. Howard Fillit è il co-fondatore e direttore scientifico dell’Alzheimer’s Drug Discovery Foundation di New York City. Ha anche esaminato il nuovo studio.
Questa ricerca è stata resa possibile dall’avvento della proteomica, ovvero lo studio su larga scala delle proteine. “Utilizzando questa tecnologia, i ricercatori hanno analizzato più di 4.800 proteine e si sono fatti strada fino a un piccolo sottoinsieme che dimostra la più grande previsione per lo sviluppo della malattia di Alzheimer”, ha detto Fillit. “Anni fa, potevamo guardare una o due proteine alla volta, e ora possiamo guardarne 4.800, e questo è un tour de force scientifico”.
È un momento entusiasmante nella ricerca sull’Alzheimer per molte ragioni, ha affermato.
All’inizio di luglio, la Food and Drug Administration degli Stati Uniti ha approvato Leqembi (lecanemab), un farmaco modificante la malattia che può rallentare la progressione della malattia di Alzheimer riducendo le placche amiloidi che si formano nel cervello.
“Da cinque a 15 anni fa, se dicevi che potevamo sbarazzarci delle placche, sarei sbalordito, ma ora possiamo farlo, ed è incredibile”, ha detto Fillit. “Se ci liberiamo delle placche, sembra che possiamo rallentare la malattia”.
Un’altra della University of Texas Medical Branch di Galveston ha scoperto perché alcune persone che hanno marcatori cerebrali dell’Alzheimer non sviluppano mai la classica demenza che invece fanno gli altri. Lo studio è disponibile nel Journal of Alzheimer’s Disease.
Il morbo di Alzheimer, la forma più comune di demenza, colpisce più di 5 milioni di americani. Le persone che soffrono di Alzheimer sviluppano un accumulo di due proteine che compromettono le comunicazioni tra le cellule nervose nel cervello: placche fatte di proteine beta-amiloide e grovigli neurofibrillari fatti di proteine tau.
Curiosamente, non tutte le persone con quei segni di Alzheimer mostrano un declino cognitivo durante la loro vita. La domanda è diventata, cosa distingue queste persone da quelle con le stesse placche e grovigli che sviluppano la tipica demenza?
“In studi precedenti, abbiamo scoperto che mentre le persone non dementi con neuropatologia di Alzheimer avevano placche amiloidi e grovigli neurofibrillari proprio come le persone dementi, le proteine tossiche amiloide-beta e tau non si accumulavano nelle sinapsi, il punto di comunicazione tra le cellule nervose”, ha detto Giulio Taglialatela, direttore del Mitchell Center for Neurodegenerative Diseases .
“Quando le cellule nervose non possono comunicare a causa dell’accumulo di queste proteine tossiche che interrompono le sinapsi, il pensiero e la memoria diventano compromessi. La domanda chiave successiva era quindi cosa rende la sinapsi di questi individui resilienti in grado di rifiutare il legame disfunzionale dell’amiloide-beta e della tau?”.
Per rispondere a questa domanda, i ricercatori hanno utilizzato l’elettroforesi ad alto rendimento e la spettrometria di massa per analizzare la composizione proteica delle sinapsi isolate dal tessuto cerebrale congelato donato da persone che avevano partecipato a studi sull’invecchiamento cerebrale e hanno ricevuto valutazioni neurologiche e neuropsicologiche annuali durante la loro vita.
I partecipanti sono stati divisi in tre gruppi: quelli con demenza di Alzheimer, quelli con caratteristiche cerebrali di Alzheimer ma senza segni di demenza e quelli senza alcuna evidenza di Alzheimer.
I risultati hanno mostrato che gli individui resilienti avevano una firma proteica sinaptica unica che li distingueva sia dai pazienti dementi di AD sia dai soggetti normali senza patologia di AD. Taglialatela ha affermato che questa composizione proteica unica può sottolineare la resistenza sinaptica all’amiloide-beta e alla tau, consentendo così a queste persone fortunate di rimanere cognitivamente intatte nonostante abbiano patologie simili all’Alzheimer.
“Non abbiamo ancora compreso appieno i meccanismi esatti responsabili di questa protezione”, ha affermato Taglialatela. “La comprensione di tali processi biologici protettivi potrebbe rivelare nuovi obiettivi per lo sviluppo di trattamenti efficaci per l’Alzheimer”.
In un altro studio i ricercatori della FIU stanno studiando un nuovo approccio al trattamento dell’Alzheimer utilizzando la nanotecnologia volta a ridurre l’infiammazione nel cervello.
“Gli attuali farmaci influenzano i neurotrasmettitori nel cervello. Tuttavia, l’infiammazione è ancora chiaramente presente nei pazienti con AD e sembra essere una causa principale”, afferma Madhavan Nair, decano associato per la ricerca biomedica e vicepresidente per la nanotecnologia all’Herbert Wertheim College of Medicine.
Secondo l’Alzheimer’s Association, più di 5 milioni di americani vivono con l’Alzheimer; qualcuno negli Stati Uniti sviluppa la malattia ogni 66 secondi; ed è la sesta principale causa di morte negli Stati Uniti, uccidendo più persone del cancro al seno e del cancro alla prostata messi insieme. Giugno è il mese dell’Alzheimer e della consapevolezza del cervello.
Nair e il suo team prenderanno di mira le cellule cerebrali chiamate microglia e utilizzeranno il suo sistema di trasporto brevettato FIU MEN (nanoparticelle magnetiche elettriche) per la consegna specifica e il rilascio prolungato di due farmaci antinfiammatori , Withaferin A e CRID3, in quelle cellule.
“Speriamo che questo inibirà la risposta neuroinfiammatoria nella microglia e quindi contribuirà a migliorare la funzione cognitiva nei pazienti con AD”, afferma Nair. Lo studio è finanziato da una sovvenzione di $ 224.643 del Florida Department of Health.
Sebbene gli scienziati non siano sicuri di cosa causi la morte cellulare e la perdita di tessuto nel cervello dell’Alzheimer, sospettano che la colpa sia delle placche e dei grovigli. Le placche si formano quando i pezzi proteici chiamati beta-amiloide si aggregano tra le cellule nervose (neuroni) nel cervello . Gli investigatori nel laboratorio di Nair stanno utilizzando una tecnologia sofisticata – strumenti bioinformatici e struttura 3-D del beta-amiloide – per trovare il sito di legame di questi farmaci antinfiammatori sul beta-amiloide.
Questi studi potrebbero tradursi in nuove terapie nel trattamento dell’Alzheimer.
Da tempo si presume che la malattia di Alzheimer, la principale causa di demenza, abbia origine nel cervello. Ma la ricerca dell’Università della British Columbia e di scienziati cinesi indica che potrebbe essere innescata da guasti in altre parti del corpo.
I risultati, pubblicati oggi su Molecular Psychiatry , offrono la speranza che le future terapie farmacologiche possano essere in grado di fermare o rallentare la malattia senza agire direttamente sul cervello , che è un bersaglio complesso, sensibile e spesso difficile da raggiungere. Invece, tali farmaci potrebbero colpire il rene o il fegato, liberando il sangue da una proteina tossica prima che raggiunga il cervello.
Gli scienziati hanno dimostrato questa mobilità simile al cancro attraverso una tecnica chiamata parabiosi: attaccando chirurgicamente due campioni insieme in modo che condividano lo stesso apporto di sangue per diversi mesi.
Il professore di psichiatria dell’UBC Dr. Weihong Song e il professore di neurologia Yan-Jiang Wang della Third Military Medical University di Chongqing hanno attaccato topi normali , che non sviluppano naturalmente il morbo di Alzheimer, a topi modificati per portare un gene umano mutante che produce alti livelli di una proteina chiamata amiloide-beta. Nelle persone con malattia di Alzheimer, quella proteina alla fine forma grumi, o “placche”, che soffocano le cellule cerebrali.
Topi normali che erano stati uniti a partner geneticamente modificati per un anno “hanno contratto” il morbo di Alzheimer. Song dice che l’amiloide-beta ha viaggiato dai topi geneticamente modificati al cervello dei loro partner normali, dove si è accumulata e ha iniziato a infliggere danni.
Non solo i topi normali sviluppavano placche, ma anche una patologia simile ai “grovigli”: filamenti proteici contorti che si formano all’interno delle cellule cerebrali, interrompendone la funzione e infine uccidendole dall’interno verso l’esterno. Altri segni di danni simili all’Alzheimer includevano degenerazione delle cellule cerebrali, infiammazione e microsanguinamenti.
Inoltre, la capacità di trasmettere segnali elettrici coinvolti nell’apprendimento e nella memoria – segno di un cervello sano – era compromessa, anche nei topi che erano stati uniti per soli quattro mesi.
Oltre al cervello, l’amiloide-beta viene prodotta nelle piastrine del sangue, nei vasi sanguigni e nei muscoli, e la sua proteina precursore si trova in molti altri organi. Ma fino a questi esperimenti, non era chiaro se l’amiloide-beta dall’esterno del cervello potesse contribuire alla malattia di Alzheimer. Questo studio, dice Song, dimostra che è possibile.
“La barriera emato-encefalica si indebolisce con l’avanzare dell’età”, afferma Song, una cattedra di ricerca canadese sul morbo di Alzheimer e Jack Brown and Family Professor. “Ciò potrebbe consentire a più amiloide-beta di infiltrarsi nel cervello, integrando ciò che viene prodotto dal cervello stesso e accelerando il deterioramento”.
Song, capo dei Townsend Family Laboratories di UBC, immagina un farmaco che si legherebbe all’amiloide-beta in tutto il corpo, etichettandolo biochimicamente in modo tale che il fegato oi reni possano eliminarlo.
“La malattia di Alzheimer è chiaramente una malattia del cervello, ma dobbiamo prestare attenzione a tutto il corpo per capire da dove viene e come fermarla”, dice.
Le reazioni biochimiche che causano il morbo di Alzheimer potrebbero iniziare nell’utero o subito dopo la nascita se il feto o il neonato non riceve abbastanza vitamina A, secondo una nuova ricerca dell’Università della British Columbia.
Queste nuove scoperte, basate su studi su topi geneticamente modificati, dimostrano anche che gli integratori somministrati ai neonati con bassi livelli di vitamina A potrebbero essere efficaci nel rallentare la malattia degenerativa del cervello .
“Il nostro studio mostra chiaramente che la carenza marginale di vitamina A, anche in gravidanza, ha un effetto dannoso sullo sviluppo del cervello e ha effetti di lunga durata che possono facilitare l’Alzheimer in età avanzata”, ha affermato il dottor Weihong Song, professore di psichiatria e presidente canadese di ricerca sull’Alzheimer.
Per questa ricerca, Song si è basata su studi precedenti che hanno collegato bassi livelli di vitamina A con disturbi cognitivi. In collaborazione con il dottor Tingyu Li e altri presso l’ospedale pediatrico della Chongqing Medical University, hanno esaminato gli effetti della privazione di vitamina A nell’utero e nell’infanzia sui topi modello di Alzheimer. Queste prime fasi di sviluppo sono periodi cruciali durante i quali il tessuto cerebrale è “programmato” per il resto della vita di una persona.
I ricercatori hanno scoperto che anche una lieve carenza di vitamina A aumenta la produzione di amiloide-beta, la proteina che forma le placche che soffocano e alla fine uccidono i neuroni nell’Alzheimer. Ha anche scoperto che questi topi, se privati della vitamina A, hanno ottenuto risultati peggiori da adulti in un test standard di apprendimento e memoria.
Anche quando i topi privati della vitamina A nell’utero hanno ricevuto una dieta normale da cuccioli, hanno ottenuto risultati peggiori rispetto ai topi che hanno ricevuto una quantità normale di nutrienti nell’utero ma sono stati privati dopo la nascita. In altre parole, il danno era già stato fatto nel grembo materno.
Tuttavia, Song e i suoi collaboratori hanno anche dimostrato che è possibile una certa inversione: i topi che sono stati privati in utero ma poi hanno ricevuto integratori subito dopo la nascita hanno ottenuto risultati migliori nei test rispetto ai topi a cui non sono stati somministrati tali integratori.
“In alcuni casi, fornire integratori ai topi modello di malattia di Alzheimer appena nati potrebbe ridurre il livello di amiloide-beta e migliorare l’apprendimento e i deficit di memoria”, ha detto Song. “È una questione di prima, meglio è.”
Lo studio, pubblicato su Acta Neuropathologica , includeva anche nuove prove negli esseri umani della connessione tra vitamina A e demenza negli anni successivi. Esaminando 330 persone anziane a Chongqing, Song e i suoi collaboratori hanno scoperto che il 75% di quelli con carenza lieve o significativa di vitamina A aveva un deterioramento cognitivo, rispetto al 47% di quelli con livelli normali di vitamina A.
Tuttavia, il dottor Song mette in guardia contro una reazione eccessiva a questa notizia. La carenza di vitamina A, sebbene comune in molte regioni a basso reddito del mondo, è rara in Nord America e l’assunzione eccessiva del nutriente potrebbe essere dannosa. Le donne incinte, in particolare, non dovrebbero assumere eccessivi integratori di vitamina A. Una dieta equilibrata è il modo migliore per garantire livelli adeguati di nutrienti.