Ben 5,8 milioni di americani vivono attualmente con il morbo di Alzheimer, una condizione neurodegenerativa associata a un progressivo declino cognitivo, inclusa la perdita delle capacità di memoria. Aggregati proteici, composti da beta-amiloide o altre proteine, si formano nel cervello di individui affetti dalla malattia.
Queste placche di beta-amiloide sembrano contribuire in modo significativo alla malattia. Gli scienziati del St. Jude Children’s Research Hospital hanno scoperto un sottoinsieme di cellule immunitarie che sembra rallentare l’accumulo di placche beta-amiloide e le proteine chiave coinvolte nel processo.
I risultati dello studio sono stati pubblicati su Nature Immunology.
Alzheimer: ecco come agiscono le cellue T specializzate
Le persone in genere pensano che il sistema immunitario sia coinvolto nella difesa dalle infezioni batteriche o virali, anche se c’è un crescente interesse per il ruolo del sistema immunitario nelle malattie neurodegenerative”, ha detto il co-primo autore Jordy Saravia, Ph.D., St. Jude Dipartimento di Immunologia. “Abbiamo scoperto un importante asse di comunicazione delle cellule immunitarie che è protettivo in un modello di malattia di Alzheimer”.
Le microglia sono cellule immunitarie nel cervello responsabili dell’eliminazione delle placche di beta-amiloide. Con il progredire della malattia di Alzheimer, le microglia possono perdere la capacità di rimuovere queste placche e produrre invece mediatori infiammatori che possono accelerare la progressione della placca beta-amiloide.
Il team del St. Jude ha scoperto che l’accumulo di un altro sottotipo di cellule immunitarie , chiamate cellule T CD8 + , è essenziale per rallentare questo processo interagendo con la microglia. Questa interazione, a sua volta, era importante per limitare il carico di beta-amiloide e preservare le capacità di memoria in un modello murino della malattia.
“Il nostro articolo è il primo a dimostrare che una sottopopolazione di cellule T CD8 + può essere protettiva in un modello murino di malattia di Alzheimer”, ha affermato il co-primo autore Wei Su, Ph.D., Dipartimento di Immunologia di St. Jude. “Andando avanti, potremmo essere in grado di estendere questo lavoro per trovare un intervento efficace per le malattie neurodegenerative “.
Precedenti ricerche hanno stabilito ruoli complessi per le cellule T e altre cellule del sistema immunitario nella malattia di Alzheimer. In particolare, gruppi di ricerca che utilizzano altri sistemi sperimentali hanno suggerito che alcune cellule T con funzioni infiammatorie peggiorano la malattia. Tuttavia, gli scienziati del St. Jude hanno dimostrato che le cellule T CD8 + con caratteristiche soppressive si accumulano nel cervello sia dei modelli murini che dei pazienti con malattia di Alzheimer, evidenziando che le cellule T svolgono un ruolo complesso in questa malattia.
“Abbiamo dimostrato che le cellule T CD8 + possono svolgere un ruolo protettivo contro la patogenesi della malattia di Alzheimer, sebbene ci siano anche prove di un ruolo che contribuisce”, ha detto l’autore corrispondente Hongbo Chi, Ph.D., Dipartimento di Immunologia di St. Jude. “I nostri risultati dimostrano la necessità di comprendere meglio queste complesse interazioni neuro-immunitarie per migliorare i risultati di questa malattia neurodegenerativa”.
Per comprendere come le cellule T ritardassero la progressione dei sintomi nel loro modello di malattia di Alzheimer, il gruppo di St. Jude ha cercato l’interazione molecolare più abbondante tra le cellule T CD8 + e la microglia. Hanno scoperto che una proteina sulla superficie delle cellule T CD8 + , CXCR6, interagisce con la proteina CXCL16 espressa dalla microglia.
Le due proteine di superficie, CXCR6 e CXCL16, eseguivano essenzialmente una stretta di mano tra le due cellule, comunicando in entrambe le direzioni. Proprio come la fermezza di una stretta di mano umana può trasmettere informazioni, così può farlo l’interazione di queste due proteine all’esterno delle rispettive cellule.
“Abbiamo scoperto che le cellule T CD8 + utilizzano CXCR6 per interagire con CXCL16 della microglia”, ha detto Chi. “Inoltre, l’accumulo, la localizzazione e la funzione delle cellule T CD8 + nel cervello sono regolati da CXCR6.”
Gli scienziati hanno determinato come avviene la stretta di mano e come ritarda l’insorgenza delle patologie legate alla malattia di Alzheimer. Le cellule T CD8 + si muovono dapprima vicino alle microglia, che sono localizzate vicino alle placche di beta-amiloide . Quindi, le cellule T CD8 + usano la stretta di mano per segnalare alla microglia di smettere di causare un’infiammazione incontrollata, che, a sua volta, rallenta la crescita della placca e i sintomi nei modelli murini.
Quando gli scienziati hanno eliminato il gene per la proteina CXCR6 delle cellule T CD8 + , i topi hanno sviluppato sintomi peggiori legati alla malattia di Alzheimer. Questo effetto era in parte dovuto al fatto che le cellule T CD8 + senza CXCR6 non riuscivano ad accumularsi nel cervello vicino alla microglia o al sito della placca. Anche queste cellule non hanno acquisito la funzione soppressiva appropriata. Pertanto, l’interruzione della capacità delle cellule T CD8 + di eseguire la stretta di mano ha impedito il suo effetto protettivo contro i sintomi della malattia di Alzheimer.
“Abbiamo due risultati importanti”, ha detto Chi. “Uno è il ruolo cruciale delle cellule T CD8 + nel mantenimento dell’omeostasi del cervello, fornendo così un ruolo protettivo nella malattia di Alzheimer”. L’omeostasi è il processo che mantiene un sistema in uno stato relativamente stabile. In questo caso, le cellule T CD8 + tentano di limitare l’alterazione causata dalla disfunzione della microglia e dalle placche legate alla malattia di Alzheimer.
“L’altra scoperta importante è l’identificazione dell’importanza centrale della proteina CXCR6 delle cellule T per l’accumulo e il funzionamento delle cellule T CD8 + nel cervello”, ha continuato Chi. “Abbiamo davvero bisogno di caratterizzare meglio questo tipo di interazioni neuro-immunitarie. Solo comprendendo questa biologia di base possiamo avanzare nel campo e trovare nuovi trattamenti”.
Nella continua ricerca di una cura per la malattia di Alzheimer, una fiorente branca della medicina sta portando nuove speranze. Le terapie con cellule staminali vengono già utilizzate per trattare vari tumori e disturbi del sangue e del sistema immunitario. In un nuovo studio dimostrativo, gli scienziati dell’Università della California a San Diego dimostrano che i trapianti di cellule staminali possono anche essere una promettente terapeutica contro la malattia.
In un recente studio pubblicato su Cell Reports, i ricercatori dimostrano che il trapianto di cellule staminali e progenitrici ematopoietiche è stato efficace nel risolvere molteplici segni e sintomi dell’Alzheimer in un modello murino della malattia. I topi che hanno ricevuto cellule staminali ematopoietiche sane hanno mostrato memoria e cognizione preservate, ridotta neuroinfiammazione e un accumulo di β-amiloide significativamente inferiore rispetto ad altri topi con Alzheimer .
“L’Alzheimer è una malattia molto complessa, quindi qualsiasi potenziale trattamento deve essere in grado di colpire molteplici percorsi biologici”, ha affermato l’autrice senior dello studio Stephanie Cherqui, Ph.D., professoressa presso la Scuola di Medicina dell’UC San Diego. “Il nostro lavoro dimostra che il trapianto di cellule staminali emopoietiche e cellule progenitrici ha il potenziale per prevenire le complicanze dell’Alzheimer e potrebbe essere una strada terapeutica promettente per questa malattia”.
Il successo della terapia deriva dai suoi effetti sulla microglia, un tipo di cellula immunitaria nel cervello. Le microglia sono state implicate nell’inizio e nella progressione della malattia di Alzheimer in vari modi. È noto che un’infiammazione prolungata della microglia può contribuire all’Alzheimer, poiché il rilascio di citochine infiammatorie, chemochine e proteine del complemento porta ad un aumento della produzione di β-amiloide.
In condizioni di salute, anche le microglia svolgono un ruolo importante nell’eliminazione delle placche di β-amiloide, ma questa funzione è compromessa nell’Alzheimer. Il conseguente accumulo di β-amiloide mette sotto stress anche altre cellule cerebrali, comprese le cellule endoteliali che influenzano il flusso sanguigno al cervello.
La ricercatrice post-dottorato e prima autrice Priyanka Mishra, Ph.D., ha deciso di verificare se il trapianto di cellule staminali potesse portare alla generazione di nuove microglia sane che potrebbero ridurre la progressione della malattia di Alzheimer. Il laboratorio Cherqui aveva già riscontrato risultati positivi utilizzando trapianti di cellule staminali simili per trattare modelli murini di cistinosi, una malattia da accumulo lisosomiale, e di atassia di Friedreich, una malattia neurodegenerativa.
Mishra e i suoi colleghi hanno eseguito trapianti sistemici di cellule staminali e progenitrici ematopoietiche selvatiche sane in topi con Alzheimer e hanno scoperto che le cellule trapiantate si differenziavano in cellule simili alla microglia nel cervello.
I ricercatori hanno poi valutato il comportamento degli animali e hanno scoperto che la perdita di memoria e il deterioramento neurocognitivo erano completamente prevenuti nei topi che avevano ricevuto il trapianto di cellule staminali . Questi topi hanno mostrato un migliore riconoscimento degli oggetti e una percezione del rischio, nonché normali livelli di ansia e attività locomotoria, rispetto ai topi con Alzheimer non trattati.
Osservando più da vicino il cervello degli animali, i ricercatori hanno scoperto che i topi trattati con cellule staminali sane mostravano una significativa riduzione delle placche di β-amiloide nell’ippocampo e nella corteccia. Il trapianto ha portato anche a una riduzione della microgliosi e della neuroinfiammazione e ha contribuito a preservare l’integrità della barriera emato-encefalica.
Infine, i ricercatori hanno utilizzato analisi trascrittomiche per misurare l’espressione di diversi geni nei topi di Alzheimer trattati e non trattati. Quelli che avevano ricevuto la terapia con cellule staminali avevano una minore espressione corticale dei geni associati alla microglia malata e una minore espressione ippocampale dei geni associati alle cellule endoteliali malate .
Nel complesso, il trapianto di cellule staminali e progenitrici ematopoietiche sane ha portato a un miglioramento della salute delle microglia, che a loro volta hanno protetto contro molteplici livelli di patologia di Alzheimer.
È importante sottolineare che un terzo gruppo di topi che hanno ricevuto cellule staminali isolate da topi con Alzheimer non hanno mostrato segni di miglioramento, dimostrando che queste cellule conservavano le informazioni correlate alla malattia nella malattia.
Studi futuri esploreranno ulteriormente come le cellule sane trapiantate abbiano prodotto miglioramenti così significativi e se strategie di trapianto simili possano essere utilizzate per alleviare i sintomi dell’Alzheimer negli esseri umani.
“Il morbo di Alzheimer rappresenta un grave onere emotivo ed economico per la nostra società, ma non esiste ancora un trattamento efficace”, ha affermato Cherqui. “Siamo entusiasti di vedere risultati preclinici così promettenti dalla terapia con cellule staminali ematopoietiche e non vediamo l’ora di sviluppare un nuovo approccio terapeutico per questa malattia devastante”.
In un’ulteriore ricerca, i ricercatori dell’Istituto Max Planck (MPI) per le scienze multidisciplinari di Gottinga hanno ora dimostrato che la mielina difettosa promuove attivamente i cambiamenti legati alla malattia nell’Alzheimer. Rallentare il danno alla mielina legato all’età potrebbe aprire nuovi modi per prevenire la malattia o ritardarne la progressione in futuro.
Cosa stavo per fare? Dove ho messo le chiavi? Quando è stato di nuovo quell’appuntamento? Inizia con lievi vuoti di memoria, seguiti da crescenti difficoltà ad orientarsi, a seguire conversazioni, ad articolare o a svolgere compiti semplici. Nella fase finale, i pazienti sono spesso dipendenti dalle cure. La malattia di Alzheimer progredisce gradualmente e colpisce soprattutto gli anziani. Il rischio di sviluppare l’Alzheimer raddoppia ogni cinque anni dopo i 65 anni.
“I meccanismi sottostanti che spiegano la correlazione tra età e malattia di Alzheimer non sono stati ancora chiariti”, afferma Klaus-Armin Nave, direttore del MPI for Multidisciplinary Sciences. Con il suo team del Dipartimento di Neurogenetica studia la funzione della mielina , lo strato isolante ricco di lipidi delle fibre delle cellule nervose del cervello. La mielina garantisce la rapida comunicazione tra le cellule nervose e ne supporta il metabolismo.
“La mielina intatta è fondamentale per la normale funzione cerebrale. Abbiamo dimostrato che i cambiamenti nella mielina legati all’età promuovono cambiamenti patologici nella malattia di Alzheimer”, afferma Nave.
In un nuovo studio ora pubblicato sulla rivista Nature , gli scienziati hanno esplorato il possibile ruolo della degradazione della mielina legata all’età nello sviluppo dell’Alzheimer. Il loro lavoro si è concentrato su una caratteristica tipica della malattia.
“L’Alzheimer è caratterizzato dalla deposizione di determinate proteine nel cervello, i cosiddetti peptidi beta-amiloide, in breve peptidi Aꞵ”, afferma Constanze Depp, una delle prime due autrici dello studio. “I peptidi Aꞵ si aggregano per formare placche amiloidi . Nei pazienti affetti da Alzheimer, queste placche si formano molti anni e persino decenni prima che compaiano i primi sintomi.” Nel corso della malattia le cellule nervose muoiono in modo irreversibile e la trasmissione delle informazioni nel cervello viene disturbata.
Utilizzando metodi di imaging e biochimici, gli scienziati hanno esaminato e confrontato diversi modelli murini di Alzheimer in cui le placche amiloidi si presentano in modo simile a quelle dei pazienti di Alzheimer. Per la prima volta hanno studiato topi affetti da Alzheimer che presentavano inoltre difetti della mielina, che si verificano anche nel cervello umano in età avanzata.
Ting Sun, secondo primo autore dello studio, descrive i risultati: “Abbiamo visto che la degradazione della mielina accelera la deposizione di placche amiloidi nel cervello dei topi. La mielina difettosa stressa le fibre nervose, facendole gonfiare e producendo più peptidi A. ”
Allo stesso tempo, i difetti della mielina attirano l’attenzione delle cellule immunitarie del cervello chiamate microglia. “Queste cellule sono molto vigili e monitorano il cervello per qualsiasi segno di danno. Possono raccogliere e distruggere sostanze, come cellule morte o componenti cellulari”, aggiunge Depp.
Normalmente, le microglia rilevano ed eliminano le placche amiloidi, tenendo a bada l’accumulo. Tuttavia, quando le microglia si confrontano sia con la mielina difettosa che con le placche amiloidi, rimuovono principalmente i residui di mielina mentre le placche continuano ad accumularsi. I ricercatori sospettano che le microglia siano “distratte” o sopraffatte dal danno alla mielina e quindi non possano rispondere adeguatamente alle placche.
I risultati dello studio mostrano, per la prima volta, che la mielina difettosa nel cervello che invecchia aumenta il rischio di deposizione del peptide Aꞵ. “Speriamo che questo porti a nuove terapie. Se riuscissimo a rallentare il danno alla mielina legato all’età, questo potrebbe anche prevenire o rallentare la malattia di Alzheimer”, dice Nave.
Uno studio sperimentale dell’Università di Lund in Svezia ha rivelato che la proteina beta-amiloide dell’Alzheimer si accumula all’interno delle cellule nervose e che la proteina mal ripiegata può poi diffondersi da una cellula all’altra attraverso le fibre nervose. Ciò avviene in una fase precedente rispetto alla formazione delle placche di beta-amiloide nel cervello, qualcosa che è associato alla progressione della malattia di Alzheimer.
Lo studio in questione si basa su ricerche precedenti basate sulle proprietà prioniche dell’amiloide-beta . Ciò significa che la proteina adotta una forma mal ripiegata che funge da modello per la diffusione nel cervello, dove si accumula e sviluppa placche.
“Le placche di beta-amiloide all’esterno delle cellule nervose sono state a lungo un bersaglio per il trattamento del morbo di Alzheimer. Ma poiché i trattamenti per rimuovere la placca non hanno aiutato contro la demenza, dobbiamo sviluppare e studiare altre ipotesi per trovare altri bersagli per il trattamento.
I nostri risultati indicano che la beta-amiloide è molto rilevante, ma che dobbiamo concentrarci sulla beta-amiloide mal ripiegata all’interno delle cellule nervose , che si formano molto prima delle placche visibili”, afferma il primo autore dello studio Tomas Roos, dottorando presso l’Università di Lund e medico residente. presso la clinica neurologica dell’ospedale universitario di Skåne.
L’amiloide-beta è presente nel cervello di individui sani, ma i meccanismi che vengono interrotti e causano l’errato ripiegamento rimangono poco chiari. Le placche sono extracellulari, ma i risultati di questo studio indicano che all’interno delle cellule può verificarsi un ripiegamento errato.
Inoltre, i ricercatori dimostrano che esiste uno scambio continuo di beta-amiloide tra l’esterno e l’interno delle cellule nervose, una sorta di equilibrio, che viene disturbato quando la beta-amiloide mal ripiegata si accumula sia all’interno che all’esterno delle cellule nervose.
Nello studio, che è stato condotto utilizzando un modello murino per l’Alzheimer e colture cellulari, i ricercatori hanno anche notato che la beta-amiloide mal ripiegata all’interno delle cellule nervose porta ad un aumento della produzione di beta-amiloide.
“L’aumento di beta-amiloide causato da un ripiegamento errato della beta-amiloide all’interno delle cellule può innescare un circolo vizioso di produzione sempre maggiore di beta-amiloide. Ciò potrebbe spiegare le enormi quantità di beta-amiloide che si accumulano nel cervello dei pazienti affetti da Alzheimer. Innanzitutto Innanzitutto, i risultati dello studio devono essere replicati in un diverso modello di Alzheimer. Tuttavia, i nostri risultati indicano che molti degli effetti dannosi dell’amiloide-beta possono essere causati da ciò che accade all’interno delle cellule, indipendentemente dalle placche.
Questo potrebbe spiegare perché così tanti esperimenti sperimentali i trattamenti mirati alle placche esterne alle cellule nervose hanno fallito e dovremmo concentrare la nostra attenzione verso l’interno”, conclude Tomas Roos.
In Italia, secondo il Ministero della Salute: “Attualmente il numero totale dei pazienti con demenza è stimato in oltre 1 milione (di cui circa 600.000 con demenza di Alzheimer) e circa 3 milioni sono le persone direttamente o indirettamente coinvolte nella loro assistenza, con conseguenze anche sul piano economico e organizzativo.
Rispetto alle terapie farmacologiche, sebbene ad oggi siano in corso numerosi progetti di ricerca per individuare terapie efficaci nella cura della demenza, gli interventi disponibili non sono ancora risolutivi. Le strategie terapeutiche a disposizione per le demenze sono di tipo farmacologico, psicosociale e di gestione integrata per la continuità assistenziale.
Soprattutto per le patologie cronico-degenerative come le demenze, dunque, appare necessario definire un insieme di percorsi assistenziali secondo una filosofia di gestione integrata della malattia”.
” Il sesso femminile rappresenta un importante fattore di rischio per l’insorgenza della demenza di Alzheimer, la forma più frequente di tutte le demenze (circa il 60%). La prevalenza della demenza nei paesi industrializzati è circa del 8% negli ultrasessantacinquenni e sale ad oltre il 20% dopo gli ottanta anni.
Secondo alcune proiezioni, i casi di demenza potrebbero triplicarsi nei prossimi 30 anni nei paesi occidentali.
In Italia, secondo le proiezioni demografiche, nel 2051 ci saranno 280 anziani ogni 100 giovani, con aumento di tutte le malattie croniche legate all’età, e tra queste le demenze”.