I ricercatori dell’Anschutz Medical Campus dell’Università del Colorado hanno scoperto che l’inibizione di una proteina chiave può fermare la distruzione delle sinapsi e delle spine dendritiche comunemente osservate nella malattia di Alzheimer. Lo studio, il cui primo autore è Tyler Martinez, studente del Ph.D. in Farmacologia e Medicina Molecolare. programma presso la School of Medicine dell’Università del Colorado.
La ricerca è stata pubblicata sulla rivista eNeuro.
Malattia di Alzheimer: nuovi sviluppi nella ricerca
I ricercatori, utilizzando neuroni di roditori, hanno scoperto che il targeting di una proteina chiamata Mdm2 con un farmaco antitumorale sperimentale noto come nutlin ha fermato i peptidi neurotossici di amiloide-β che si accumulano nel morbo di Alzheimer (AD) a causa della potatura eccessiva delle sinapsi.
“I disturbi cognitivi associati all’AD sono correlati alla spina dendritica e alla perdita di sinapsi eccitatorie, in particolare all’interno dell’ippocampo”, ha affermato l’autore senior dello studio, il professor Mark Dell’Acqua, Ph.D., vicepresidente del Dipartimento di Farmacologia presso la CU School of Medicinale.
Dell’Acqua ha affermato che tagliare le sinapsi in eccesso delle spine dendritiche è normale nel cervello postnatale, ma può essere accelerato in modo anomalo nell’AD, causando perdita di memoria e di apprendimento.
“Quando questa proteina Mdm2 viene attivata in modo inappropriato, ciò porta alla potatura delle sinapsi quando è presente l’amiloide-β”, ha affermato. L’amiloide-β è il componente principale delle placche amiloidi presenti nel cervello delle persone affette da AD. “Quando abbiamo usato il farmaco che inibisce Mdm2 sui neuroni, ha bloccato completamente la perdita della spina dendritica innescata dall’amiloide-β. Quindi l’inibizione di questa proteina sta chiaramente funzionando.”
Le spine dendritiche sporgono dai dendriti, un componente dei neuroni, e ricevono segnali sinaptici fondamentali per l’apprendimento e la memoria.
Dell’Acqua, direttore del Centro Neurotecnologie della CU School of Medicine, ha osservato che gran parte della ricerca sulle terapie per l’AD tende a concentrarsi sull’eradicazione delle placche amiloidi nel cervello.
“Ci sono dubbi se la terapia anti-amiloide sia la soluzione definitiva a tutta la terapia per l’AD”, ha detto. “Anche se si potesse tollerare il costo elevato, l’efficacia è discutibile. Noi diciamo che potrebbe anche essere possibile intervenire nel processo bloccando alcuni degli impatti dell’amiloide-β. E si potrebbe intervenire prendendo di mira Mdm2.”
Il prossimo passo sarà determinare se possono bloccare la progressione dell’AD in un modello animale. Se così fosse, in futuro potrebbero avvenire sperimentazioni sull’uomo . I farmaci che prendono di mira Mdm2 sono già sviluppati e in fase di sperimentazione clinica per il cancro, ma necessitano ancora dell’approvazione della FDA.
“Questo è un primo passo incoraggiante che ci dà una nuova pista da perseguire”, ha detto Dell’Acqua.
Alcune persone sono resistenti alla malattia di Alzheimer
Secondo una ricerca dell’Università dell’Alabama a Birmingham, la dimensione, la forma e il numero delle spine dendritiche nel cervello possono svolgere un ruolo importante nel determinare se una persona contrae la malattia di Alzheimer. Le spine dendritiche sono subunità di neuroni che fungono da connettore per altri neuroni.
Il gruppo di ricerca ha dimostrato, per la prima volta, che la presenza di spine dendritiche sane trasmette un effetto protettivo contro l’Alzheimer nelle persone il cui cervello aveva proteine associate alla malattia.
“Uno dei precursori dell’Alzheimer è lo sviluppo nel cervello di proteine chiamate amiloide e tau, che chiamiamo la patologia dell’Alzheimer”, ha affermato Jeremy Herskowitz, Ph.D., professore assistente presso il Dipartimento di Neurologia, Scuola di Medicina e autore principale dello studio. “Tuttavia, circa il 30% della popolazione che invecchia ha un accumulo di amiloide e tau ma non sviluppa mai demenza. Il nostro studio ha dimostrato che questi individui avevano spine dendritiche più grandi e numerose rispetto a quelli affetti da demenza, indicando che la salute della colonna vertebrale gioca un ruolo importante nell’insorgenza della malattia. malattia.”
I neuroni inviano costantemente spine dendritiche lunghe e sottili alla ricerca di altri neuroni . Quando si connettono, avviene una sinapsi o uno scambio di informazioni tra neuroni. Questa è la base della memoria e dell’apprendimento.
“Un ovvio colpevole della malattia di Alzheimer è la perdita delle spine dendritiche e quindi la perdita delle sinapsi”, ha detto Herskowitz, che è Patsy W. e Charles A. Collat Scholar in Neuroscienze. “Ciò comprometterebbe la capacità di pensare, quindi si è ipotizzato che quelli senza demenza avessero spine dorsali sane e quelli con demenza no. Ma nessuno era andato a vedere se fosse vero.”
Il team di Herskowitz ha studiato campioni di cervello di pazienti presso cliniche della memoria presso la Emory University. Il gruppo di controllo non presentava la patologia di Alzheimer delle placche amiloidi e dei grovigli tau e non ha mai sviluppato demenza. Un secondo gruppo aveva la patologia di Alzheimer ed è progredita verso la malattia. Il terzo gruppo aveva la patologia, ma nessuna malattia.
I ricercatori hanno acquisito migliaia di immagini al microscopio del cervello dei soggetti. Tali immagini sono state poi trasformate in immagini 3D utilizzando un software nuovo ed esclusivo. Ciò ha permesso al team di osservare più a fondo la forma e le dimensioni di ciascuna immagine.
“Abbiamo notato innanzitutto che il gruppo di controllo aveva più spine dendritiche rispetto al gruppo con l’Alzheimer, il che corrispondeva perfettamente ai dati storici esistenti”, ha detto Herskowitz. “Ma abbiamo anche visto che il gruppo con la patologia di Alzheimer ma senza malattia aveva anche più spine del gruppo con l’Alzheimer. In effetti, avevano più o meno la stessa densità di spine del gruppo di controllo. Ciò che è ancora più emozionante è che il gruppo con la patologia ma senza malattia Il gruppo affetto dalla malattia aveva spine molto lunghe, più lunghe sia del gruppo di controllo che del gruppo affetto dalla malattia.”
Herskowitz afferma che le spine più lunghe hanno dimostrato una grande plasticità o capacità di movimento. Ciò indica che potrebbero spostarsi intorno o attraverso le placche amiloidi o i grovigli tau nei loro sforzi per connettersi con altri neuroni.
“Ciò fornisce una spiegazione del motivo per cui alcune persone sono cognitivamente resistenti all’Alzheimer, anche se possiedono la tipica patologia dell’Alzheimer”, ha detto.
Herskowitz afferma che l’elevata plasticità e densità delle spine dendritiche in questa popolazione potrebbero essere genetiche. Un’altra teoria suggerisce che potrebbe essere il risultato di comportamenti di stile di vita sani, come una buona dieta e l’esercizio fisico, che sono noti per essere protettivi contro la demenza. Può darsi che il motivo per cui questi comportamenti siano protettivi sia che aiutano a mantenere la salute, la plasticità e la densità della colonna vertebrale.
I risultati offrono anche un nuovo obiettivo per rallentare o prevenire l’Alzheimer, dice Herskowitz.
“Ciò fornisce un obiettivo per i farmaci che sarebbero progettati per supportare e mantenere la salute della colonna vertebrale dendritica nel tentativo di ricostruire i neuroni o prevenirne la perdita”, ha affermato. “Questi dati suggeriscono che la ricostruzione dei neuroni è possibile. E poiché siamo in grado di identificare meglio l’aumento di amiloide e tau nelle prime fasi della progressione della malattia, anche prima che si manifestino i sintomi, un giorno potremmo essere in grado di offrire un farmaco che può contribuire al mantenimento di spine dendritiche sane nei soggetti affetti dalla patologia di Alzheimer.”
Herskowitz attribuisce il merito dell’innovativo sistema di imaging 3D utilizzato nello studio al lavoro rivoluzionario svolto dallo studente di onore di scienza e tecnologia dell’UAB Benjamin Boros.
La risposta delle cellule immunitarie del cervello nella malattia di Alzheimer
I ricercatori della Indiana University School of Medicine stanno studiando come la carenza di un gene nelle cellule immunitarie possa influenzare la progressione della malattia di Alzheimer.
Lo studio, pubblicato su Molecular Neurodegeneration , ha scoperto che l’eliminazione di CX3CR1, un gene della microglia associato a malattie neurodegenerative , in modelli animali di Alzheimer ha provocato un aggravamento dello stato della malattia e un accumulo di placche nel cervello . La carenza del gene ha anche compromesso il movimento delle microglia, le cellule immunitarie del cervello , verso le placche.
“Questa indagine mostra che le microglia nell’Alzheimer diventano disfunzionali precocemente nel decorso della malattia in assenza di CX3CR1, e questa disfunzione si traduce in una cascata di eventi neurotossici nel cervello”, ha affermato Shweta Puntambekar, MS, Ph.D., assistente alla ricerca. professore di genetica medica e molecolare.
“Per la comunità di ricerca più ampia, questa ricerca individua come possiamo colpire questo tipo di cellule nelle prime fasi della malattia, al fine di modulare il modo in cui la malattia progredisce nel cervello e, in definitiva, modulare i risultati cognitivi nell’Alzheimer”.
In precedenti studi sull’uomo e sugli animali è stato dimostrato che CX3CR1 viene sottoregolato nelle malattie neurodegenerative quando le microglia vengono attivate. Il CX3CR1-V249I, una variante del gene con perdita di funzione, è stato identificato per la prima volta e associato alla degenerazione maculare e in seguito è stato dimostrato che è correlato alla neurodegenerazione nella malattia di Alzheimer e nella SLA.
Puntambekar, primo autore dell’articolo della rivista, ha affermato che lo studio ha esaminato anche la connessione tra beta-amiloide e tau nel cervello, proteine tipiche comunemente associate alle malattie neurodegenerative. Le proteine beta amiloide si aggregano e formano placche che distruggono le connessioni delle cellule nervose. La tau può quindi formarsi successivamente nel cervello dopo le placche amiloidi .
“Lo studio ha stabilito una connessione non solo tra amiloide e tau, ma anche come la microglia può modellare l’intero processo patologico”, ha detto Puntambekar.
In assenza di questo gene, la microglia – che funge da prima linea di difesa contro virus, materiali tossici e neuroni danneggiati – non può avvicinarsi alle placche per eliminare le proteine. Ciò si verifica nelle prime fasi della malattia e porta a eventi più neurotossici, come l’accumulo di altre specie tossiche di beta-amiloide e l’aggravamento della tau negli stadi successivi della malattia.
Alcune di queste specie di beta-amiloide non si depositano nel cervello come placche “insolubili”, ha detto Puntambekar, ma piuttosto si accumulano nel cervello come placche solubili e hanno dimostrato di essere associate anche al declino cognitivo. Queste specie sono aumentate in assenza di CX3CR1, ha aggiunto.
La maggior parte delle terapie che prendono di mira le proteine beta amiloide nel cervello si concentrano sulle placche insolubili, ma i farmaci da anni si sono dimostrati inefficaci negli studi clinici.
“Con questo nuovo set di dati, possiamo ora iniziare a chiederci se le limitate efficienze cliniche delle terapie per l’Alzheimer siano dovute al fatto di non prendere di mira le specie corrette di beta-amiloide e se dovremmo iniziare a prendere di mira altre specie solubili per ottenere risultati cognitivi migliori”, ha detto Puntambekar.
Le microglia sono la chiave per fermare la malattia di Alzheimer?
Un gruppo di ricerca di Lovanio guidato dal Prof. Bart De Strooper (VIB-KU Leuven, UK DRI) ha studiato come le cellule cerebrali specializzate chiamate microglia rispondono all’accumulo di proteine tossiche nel cervello, una caratteristica tipica dell’Alzheimer. I tre principali fattori di rischio per l’Alzheimer – età, sesso e genetica – influenzano tutti la risposta della microglia, aumentando la possibilità che i farmaci che modulano questa risposta possano essere utili per il trattamento.
Una delle caratteristiche della malattia di Alzheimer è la presenza delle cosiddette placche amiloidi nel cervello. La ricerca suggerisce che queste placche innescano una serie di processi in cui le microglia svolgono un ruolo centrale. Le microglia sono cellule cerebrali specializzate che agiscono come la prima e principale forma di difesa immunitaria nel cervello.
“La risposta di queste importanti cellule di supporto all’accumulo di beta amiloide tossica può avere un grande effetto sul processo patologico”, afferma l’esperto di Alzheimer Bart De Strooper (VIB-KU Leuven, UK DRI). “Ecco perché volevamo comprendere meglio la risposta microgliale all’amiloide-beta e come potrebbe differire da individuo a individuo”.
“Sappiamo che le microglia vengono coinvolte nella malattia di Alzheimer passando in una modalità attivata”, spiega il dottor Carlo Sala Frigerio. “Eravamo interessati a sapere se l’invecchiamento in presenza o in assenza di deposizione di beta-amiloide avrebbe influenzato questa attivazione”. Sala Frigerio ha lavorato nel laboratorio di De Strooper a Leuven e recentemente ha avviato il suo gruppo presso l’UK Dementia Research Institute di Londra.
I ricercatori hanno utilizzato un modello murino genetico in cui l’amiloide-beta si accumula progressivamente, imitando il processo patologico nei pazienti umani. Il team ha analizzato i profili di espressione genetica di oltre 10.000 singole cellule microgliali isolate da diverse regioni del cervello di topi sia maschi che femmine in diversi stadi della malattia.
“Abbiamo scoperto che le risposte microgliali all’amiloide- beta erano complesse ma potevano essere essenzialmente catalogate in due principali stati di attivazione. Gli stessi due stati di attivazione che si riscontrano durante il normale invecchiamento, ma poi l’attivazione era più lenta e meno pronunciata.”
Nei topi femmina, la microglia reagiva prima alla beta-amiloide , soprattutto se i topi erano più anziani. Risultati simili sono risultati dall’analisi della microglia in un diverso modello di topo affetto da Alzheimer e nel tessuto cerebrale umano.
“I nostri dati indicano che i principali fattori di rischio di Alzheimer, come l’età, il sesso e il rischio genetico, influenzano la complessa risposta della microglia alle placche amiloidi nel cervello”, afferma De Strooper. “In altre parole, diversi fattori di rischio di Alzheimer convergono sulla risposta di attivazione della microglia”.
Sia De Strooper che Sala Frigerio ritengono che la risposta delle singole microglia dipenderà in gran parte dal loro ambiente diretto all’interno del cervello. “Una sfida particolare sarà quella di analizzare la distribuzione della microglia in diversi stati di attivazione nel cervello . Una dissezione così dettagliata potrebbe portare a tutta una serie di nuovi bersagli farmacologici che potrebbero essere utili per ottimizzare la risposta della microglia in modo benefico.”
