All’inizio di questa settimana, le società farmaceutiche Biogen ed Eisai hanno annunciato risultati incoraggianti da uno studio clinico per pazienti con malattia di Alzheimer.
Un trattamento con anticorpi monoclonali, chiamato lecanemab, ha ridotto il declino cognitivo del 27% nelle persone con Alzheimer in stadio iniziale rispetto a quelle che assumevano un placebo dopo un anno e mezzo.
Osservatori esterni affermano che il processo potrebbe offrire speranza ad alcuni dei milioni di persone afflitte in tutto il mondo, che sono in gran parte prive di cure.
In mezzo all’eccitazione, tuttavia, permangono molte domande, incluso il motivo per cui questo trattamento mostra risultati promettenti quando altri basati su una strategia simile hanno fallito.
Per anni, i ricercatori hanno cercato di prendere di mira una caratteristica distintiva della malattia: un accumulo di placche amiloidi nel cervello, grumi di proteine che distruggono i neuroni e altre cellule.
Ma i farmaci che abbattono o inibiscono in altro modo queste placche non hanno sintomi chiaramente attenuati. Il nuovo trattamento è, a quanto pare, il primo a farlo.
Il campo è stato oggetto di controversia: un altro farmaco Biogen, l’aducanemab, è stato approvato dalla Food and Drug Administration (FDA) l’anno scorso con la preoccupazione che, nonostante la rimozione delle placche amiloidi, le prove che allevi i sintomi dei pazienti non erano convincenti.
Nessun altro trattamento approvato per l’Alzheimer prende di mira le presunte radici della malattia, solo i suoi sintomi. Prima di aducanumab, i funzionari statunitensi non avevano dato il via libera a un farmaco per l’Alzheimer da quasi 20 anni.
La scienza ha parlato con gli esperti di Alzheimer dell’annuncio di questa settimana e delle prospettive future di lecanemab e del settore.
Alzheimer: cosa ha scoperto la sperimentazione clinica?
In un comunicato stampa, Biogen ed Eisai hanno condiviso i risultati del loro studio, che includeva 1795 persone con malattia di Alzheimer allo stadio iniziale. I partecipanti sono stati assegnati in modo casuale a ricevere lecanemab o un placebo, somministrato tramite infusione endovenosa a settimane alterne per 18 mesi.
Il test principale consisteva nel confrontare il declino cognitivo tra i due gruppi, sulla base di una classica scala di demenza chiamata Clinical Dementia Rating-Sum of Boxes (CDR-SB).
“Sono cresciuta usandolo e lo adoro”, dice Joy Snider, neurologa della Washington University di St. Louis, dello strumento di valutazione, che è stato sviluppato nel suo istituto. Dirige lì l’unità di studi clinici del Knight Alzheimer’s Disease Research Center, che ha arruolato nove pazienti nello studio sul lecanemab.
Un vantaggio di questa valutazione, afferma Snider, è che include informazioni dai membri della famiglia su come stanno andando i pazienti, insieme ad altre misure.
Nello studio, le persone che assumevano lecanemab presentavano ancora un declino cognitivo, ma progrediva del 27% più lentamente rispetto a quelle che assumevano un placebo.
Ciò si traduce in 0,45 punti sul CDR-SB a 18 punti. Sebbene la differenza sia modesta, sta generando speranza. “Questo ci fa sentire un po’ meglio. Questi farmaci funzionano”, dice Snider.
Lecanemab ha avuto effetti collaterali, in particolare alcune anomalie cerebrali osservate con altre terapie antiamiloidi, inclusi gonfiore e piccole emorragie nel cervello. Il neuroimaging ha sollevato queste preoccupazioni in circa il 21% dei pazienti trattati con lecanemab e nel 9% di quelli trattati con placebo.
Sebbene queste anomalie spesso non producano sintomi, circa il 3% di coloro che assumevano lecanemab ne presentava i sintomi. I medici non sono sicuri di come la pendenza apparentemente più dolce del declino cognitivo sarebbe percepita dai pazienti e dalle loro famiglie.
“Significa che la nonna avrà giorni migliori, mesi migliori, anni migliori?” chiede Jonathan Jackson, neuroscienziato cognitivo presso il Massachusetts General Hospital (MGH). “È ancora una domanda aperta”.
Lui e altri esitano a fare grandi dichiarazioni, soprattutto dopo lo spegnimento dell’aducanemab dell’anno scorso. “Sentiamo tutti un senso di diffidenza e cautela”, dice Jackson. “Vogliamo scavare nei dati prima di trarre grandi conclusioni”.
Perché questo farmaco ha raggiunto i suoi obiettivi, mentre altri hanno fallito?
Nessuno lo sa per certo, ma ci sono alcune teorie. Uno è che il lecanemab funziona in modo leggermente diverso da altri farmaci antiamiloidi. Alcuni “cercano di legare o rimuovere l’amiloide una volta che si è aggregato in queste grandi placche”, dice Jackson.
L’aducanemab, ad esempio, si lega principalmente alla proteina amiloide dopo che si è aggregata. Lecanemab, d’altra parte, si fa avanti in una fase precedente, prendendo di mira le “protofibrille”, fili che si consolideranno in placche ma non lo sono ancora.
Le prove in molti studi e altre ricerche suggeriscono che prima nel processo della malattia si va dopo le placche amiloidi, meglio è. Per questo motivo, dice Jackson, che si descrive come uno scettico sull’amiloide, il lecanemab “è sempre stato quello per cui speravamo”, anche anni fa, quando era in fase di sviluppo iniziale.
La durata dello studio sul lecanemab ha anche reso più facile rilevare le differenze tra i pazienti che non ricevevano il trattamento sperimentale e quelli che lo erano. Supponendo che un farmaco per l’Alzheimer funzioni, l’effetto “sarà maggiore più a lungo si svilupperà”,
afferma Bart De Strooper, direttore del Dementia Research Institute del Regno Unito presso l’University College di Londra. E infatti, Biogen ed Eisai hanno notato che il lecanemab non ha mostrato un impatto significativo sulla cognizione dopo 12 mesi, ma lo ha fatto a 18 mesi.
Il processo includeva anche solo persone che avevano prove di amiloide nel cervello, qualcosa che è stato vero per studi più recenti ma non per quelli più vecchi che studiavano terapie antiamiloidi, dice De Strooper.
È importante una popolazione di prova diversificata?
Una caratteristica notevole dello studio sul lecanemab era che circa il 25% dei suoi partecipanti erano neri o ispanici, un numero relativamente alto nel mondo degli studi clinici, dove i gruppi emarginati sono purtroppo sottorappresentati.
“Ci piacerebbe pensare che le persone abbiano uguale accesso alla nostra scienza”, afferma Jason Karlawish, co-direttore del Penn Memory Center presso l’Università della Pennsylvania, ma in pratica spesso non lo fanno.
Inoltre, queste popolazioni hanno anche un rischio maggiore di Alzheimer rispetto ai bianchi non ispanici, per ragioni che i ricercatori non comprendono appieno. “Vogliamo un farmaco che funzioni inper tutti”, dice Snider, un altro motivo per cui la diversità dei processi è così importante.
Per Jackson, che studia l’impatto della diversità e dell’inclusione nella ricerca sui soggetti umani e dirige il Community Access, Recruitment, and Engagement Research Center presso MGH e Harvard Medical School, la popolazione del nuovo studio rappresenta un’opportunità per ricercare questa disparità.
Secondo una teoria, il rischio di demenza potrebbe essere maggiore nei neri e negli ispanici perché hanno tassi più elevati di diabete e malattie cardiovascolari, che possono avere un impatto sul cervello, spiega.
Sondare quanto bene il lecanemab, “una terapia antiamiloide che si concentra davvero su una pura presentazione del morbo di Alzheimer”, ha funzionato nei partecipanti neri e ispanici potrebbe offrire approfondimenti biologici sulla loro malattia.
“Penso che questa sarà la prima opportunità per noi di avere dati sufficienti sulle minoranze etniche e razziali” in un processo per l’Alzheimer per mettere in discussione queste informazioni, dice Jackson.
Quale sarà l’impatto sul campo dell’Alzheimer?
Lecanemab “non è una cura, non migliora le persone”, avverte Snider. Ma è entusiasta del fatto che prenda di mira una patologia nota e abbia una certa efficacia nei pazienti.
Tuttavia, gli scienziati avvertono che, soprattutto dopo l’esperienza con aducanumab, si sentiranno più a loro agio una volta che le aziende rilasceranno dati di prova più completi.
Altri anticorpi antiamiloidi sono in fase di sperimentazione e De Strooper dice che gli piacerebbe vedere lo sviluppo di farmaci a piccole molecole che possono essere ingeriti invece che iniettati.
L’impatto di Lecanemab sui pazienti finora sembra modesto, ma Jackson spera che le terapie emergenti “tra 3 o 4 anni possano essere più a portata di tiro”.
Prestazioni superiori potrebbero derivare dai ricercatori che imparano a costruire terapie antiamiloidi migliori e più sicure, dice, oltre a determinare chi è più adatto a riceverle.
Detto questo, “Penso ancora che non possiamo concentrarci solo sull’amiloide”, dice Snider. I futuri trattamenti antiamiloidi potrebbero essere un miglioramento rispetto a questo, oppure no.
“Questo farmaco potrebbe essere altrettanto efficace che possiamo fare” con quella strategia da solo, dice, specialmente nelle persone che hanno già sintomi. “Non curiamo il cancro con un farmaco, abbiamo un cocktail”, dice.
I medici hanno bisogno di un kit di strumenti altrettanto diversificato per il morbo di Alzheimer, in cui anche l’infiammazione e altri fattori sono fattori chiave.
Quali domande rimangono?
Molte! In primo luogo, i ricercatori vogliono vedere più dati dal processo lecanemab, che le aziende affermano di voler rilasciare a fine novembre. Biogen ed Eisai hanno richiesto l’approvazione accelerata della FDA.
Se venisse concesso, ci sarebbe molto interesse, e una certa trepidazione, su come procederà il lancio di lecanemab nel mondo reale.
Snider si chiede se le persone che assumono farmaci anticoagulanti, che riducono i coaguli di sangue e che molte persone anziane assumono, possano essere a maggior rischio di emorragia cerebrale da lecanemab. “Sarà una grande domanda”, dice.
Karlawish vuole maggiori informazioni su come se la cavano i pazienti a lungo termine. In questo momento, supponendo che l’annuncio delle aziende sia in linea con i loro dati di prova, la terapia sembra “valere la pena” o almeno prendere in considerazione da coloro per i quali è stata progettata.
Ma “Quello che ti perseguita nella pratica clinica è per quanto tempo funziona il farmaco e per quanto tempo dovresti continuare ad assumerlo”.
Lui e altri temono anche che le cliniche per l’Alzheimer non siano attrezzate per gestire una terapia come questa, che richiede infusioni per potenzialmente molti pazienti e probabilmente immagini per cercare effetti collaterali.
A Karlawish piacerebbe vedere un registro che tenga traccia delle persone sul trattamento al fine di aiutare a guidare i medici e le famiglie che affrontano scelte difficili.
“Non abbiamo una forza lavoro adeguata per portare questo farmaco o un farmaco simile nella pratica clinica”, dove i pazienti hanno già abbastanza difficoltà a ottenere una diagnosi, dice.
Lecanemab è ora in fase di test su persone con evidenza di amiloidi e, spesso, fattori di rischio familiari o genetici, ma senza sintomi. Una domanda scottante è se la terapia può prevenire la demenza. Almeno un decennio prima di manifestare sintomi, devono esserci sottili segni di malattia, dice De Strooper. Impedire loro di peggiorare è un’altra frontiera.