Il consumo cronico di alcol può rendere le persone più sensibili al dolore attraverso due diversi meccanismi molecolari: uno guidato dall’assunzione di alcol e uno dall’astinenza da alcol. Questa è una nuova conclusione degli scienziati della Scripps Research sui complessi legami tra alcool e dolore.
I risultati della ricerca sono stati pubblicati sulla rivista scientifica British Journal of Pharmacology.
Alcool: ecco perché è legato al dolore cronico
Il nuovo studio suggerisce anche potenziali nuovi bersagli farmacologici per il trattamento del dolore cronico e dell’ipersensibilità associati all’alcol.
“C’è un urgente bisogno di comprendere meglio la strada a doppio senso tra dolore cronico e dipendenza da alcool”, afferma l’autrice senior Marisa Roberto, Ph.D., la Schimmel Family Chair of Molecular Medicine e professore di neuroscienze presso Scripps Research. “Il dolore è sia un sintomo diffuso nei pazienti che soffrono di dipendenza da alcol, sia un motivo per cui le persone sono spinte a bere di nuovo”.
Il disturbo da uso di alcol (AUD), che comprende le condizioni comunemente chiamate abuso di alcool , dipendenza da alcol e dipendenza da alcol , colpisce 29,5 milioni di persone negli Stati Uniti secondo il National Survey on Drug Use and Health del 2021. Nel corso del tempo, l’AUD può innescare lo sviluppo di numerose malattie croniche, tra cui malattie cardiache, ictus, malattie del fegato e alcuni tipi di cancro.
Tra i molti impatti del consumo di alcol a lungo termine c’è il dolore: più della metà delle persone con AUD sperimenta un dolore persistente di qualche tipo. Ciò include la neuropatia alcolica, che è un danno ai nervi che causa dolore cronico e altri sintomi. Gli studi hanno anche scoperto che l’AUD è associato a cambiamenti nel modo in cui il cervello elabora i segnali del dolore, nonché a cambiamenti nel modo in cui si verifica l’attivazione del sistema immunitario.
A sua volta, questo dolore può portare ad un aumento del consumo di alcool. Inoltre, durante l’astinenza, le persone con AUD possono sperimentare l’allodinia, in cui uno stimolo innocuo viene percepito come doloroso.
Roberto e i suoi colleghi erano interessati a conoscere le cause alla base di questi diversi tipi di dolore correlato all’alcool. Nel nuovo studio, hanno confrontato tre gruppi di topi adulti: animali che erano dipendenti dall’alcol (bevitori eccessivi), animali che avevano un accesso limitato all’alcol e non erano considerati dipendenti (bevitori moderati) e quelli a cui non era mai stato somministrato alcool.
Nei topi dipendenti, l’allodinia si è sviluppata durante l’astinenza da alcol e il successivo accesso all’alcol ha ridotto significativamente la sensibilità al dolore. Separatamente, circa la metà dei topi che non erano dipendenti dall’alcool mostrava anche segni di una maggiore sensibilità al dolore durante l’astinenza da alcool ma, a differenza dei topi dipendenti, questa neuropatia non veniva invertita dalla riesposizione all’alcool.
Quando il gruppo di Roberto ha poi misurato i livelli di proteine infiammatorie negli animali, ha scoperto che mentre i percorsi infiammatori erano elevati sia negli animali dipendenti che in quelli non dipendenti, le molecole specifiche erano aumentate solo nei topi dipendenti.
Ciò indica che diversi meccanismi molecolari possono guidare i due tipi di dolore. Suggerisce anche quali proteine infiammatorie possono essere utili come bersagli farmacologici per combattere il dolore correlato all’alcol.
“Questi due tipi di dolore variano notevolmente, motivo per cui è importante essere in grado di distinguerli e sviluppare modi diversi per trattare ciascun tipo”, afferma la prima autrice Vittoria Borgonetti, Ph.D., associata post-dottorato presso Scripps Research.
Il gruppo di Roberto sta continuando gli studi su come queste molecole potrebbero essere utilizzate per diagnosticare o trattare condizioni di dolore cronico legate all’alcol.
“Il nostro obiettivo è svelare nuovi potenziali bersagli molecolari che possono essere utilizzati per distinguere questi tipi di dolore e potenzialmente essere utilizzati in futuro per lo sviluppo di terapie”, afferma la co-autrice senior Nicoletta Galeotti, Ph.D., professore associato di farmacologia preclinica presso l’Università di Firenze.
Per le persone con disturbo da uso di alcool (AUD), esiste un circolo vizioso costante tra i cambiamenti nel cervello e i cambiamenti nel comportamento. L’AUD può alterare le vie di segnalazione nel cervello; a loro volta, questi cambiamenti possono esacerbare il consumo di alcol.
Gli scienziati della Scripps Research hanno scoperto nuovi dettagli sul ruolo del sistema immunitario in questo ciclo. I ricercatori hanno rivelato che la molecola di segnalazione immunitaria interleuchina 1β (IL-1β) è presente a livelli più alti nel cervello dei topi con dipendenza da alcool . Inoltre, il percorso IL-1β assume un ruolo diverso in questi animali, causando infiammazione in aree critiche del cervello note per essere coinvolte nel processo decisionale.
“Questi cambiamenti infiammatori nel cervello potrebbero spiegare parte del processo decisionale rischioso e dell’impulsività che vediamo nelle persone con disturbo da uso di alcol “, afferma l’autrice senior Marisa Roberto, Ph.D., la Schimmel Family Chair of Molecular Medicine e professore di neuroscienze alla Scripps Research. “Inoltre, i nostri risultati sono incredibilmente entusiasmanti perché suggeriscono un potenziale modo per trattare il disturbo da uso di alcool con i farmaci antinfiammatori esistenti che prendono di mira il percorso IL-1β”.
L’AUD è caratterizzata da un consumo incontrollato e compulsivo e comprende una serie di condizioni tra cui l’abuso di alcol, la dipendenza e il binge drinking. I ricercatori hanno precedentemente scoperto numerosi collegamenti tra il sistema immunitario e l’AUD, molti dei quali incentrati sull’IL-1β. Le persone con determinate mutazioni nel gene che codifica per la molecola IL-1β, ad esempio, sono più inclini a sviluppare AUD. Inoltre, le autopsie di persone affette da AUD hanno rilevato livelli più elevati di IL-1β nel cervello.
“Sospettavamo che IL-1β giocasse un ruolo nell’AUD, ma i meccanismi esatti nel cervello non erano chiari”, afferma la prima autrice Florence Varodayan, Ph.D., assistente professore alla Binghamton University ed ex borsista post-dottorato al Roberto laboratorio.
Nel nuovo studio, Roberto, Varodayan e i loro colleghi hanno confrontato topi alcol-dipendenti con animali che bevevano alcolici moderati o assenti. Hanno scoperto che il gruppo dipendente dall’alcool aveva circa il doppio di IL-1β nella corteccia prefrontale mediale (mPFC), una parte del cervello che svolge un ruolo nella regolazione delle emozioni e dei comportamenti.
Il team ha poi dimostrato che la segnalazione di IL-1β nel gruppo dipendente dall’alcol non solo era aumentata, ma anche fondamentalmente diversa. Nei topi che non erano stati esposti all’alcol, così come nei topi che avevano bevuto quantità moderate di alcol, IL-1β ha attivato una via di segnalazione antinfiammatoria. A sua volta, questo ha abbassato i livelli del neurotrasmettitore inibitorio acido gamma-aminobutirrico (GABA), una molecola di segnalazione nota per regolare l’attività neurale nel cervello.
Tuttavia, nei topi dipendenti dall’alcol, IL-1β ha invece attivato la segnalazione pro-infiammatoria e aumentato i livelli di GABA, contribuendo probabilmente ad alcuni dei cambiamenti nell’attività cerebrale associati all’AUD. In particolare, questi cambiamenti nella segnalazione di IL-1β nei topi dipendenti dall’alcool persistevano anche durante l’astinenza da alcol.
I farmaci che bloccano l’attività dell’IL-1β sono già stati approvati dalla Food and Drug Administration statunitense per il trattamento dell’artrite reumatoide e di altre condizioni infiammatorie. È necessario più lavoro per determinare se questi farmaci esistenti potrebbero avere utilità nel trattamento dell’AUD.
Abbiamo in programma di dare seguito a questo studio con ulteriori lavori su come il targeting di componenti specifici del percorso IL-1β potrebbe essere utile nel trattamento del disturbo da uso di alcol “, afferma Roberto.
Secondo uno studio pubblicato sulla rivista PLOS Biology , il neuropeptide ossitocina blocca il consumo di alcool nei ratti dipendenti dall’alcol . Tunstall, Koob e Vendruscolo dei National Institutes of Health, e Drs. Kirson e Roberto dello Scripps Research Institute. Mirare al sistema dell’ossitocina, notano gli autori, può fornire nuovi interventi farmaceutici per il trattamento del disturbo da uso di alcol.
La somministrazione di ossitocina può ridurre il consumo, i sintomi di astinenza e il comportamento di ricerca di droghe associato a diverse droghe d’abuso e si mostra promettente come approccio farmacologico per il trattamento della tossicodipendenza. Ma prima, i ricercatori devono capire come l’ossitocina media questi effetti nei modelli animali.
Per rispondere a questa domanda, Tunstall e colleghi hanno testato l’ipotesi che la somministrazione di ossitocina potrebbe normalizzare i cambiamenti cerebrali disadattivi che si verificano nella dipendenza da alcol e quindi ridurre il consumo di alcol in un modello ratto stabilito di dipendenza da alcol.
Gli autori hanno studiato gli effetti dell’ossitocina sul consumo di alcool indotto dalla dipendenza e sulla segnalazione alterata del neurotrasmettitore inibitorio GABA nel nucleo centrale dell’amigdala (CeA), una regione chiave del cervello nella rete interessata dalla dipendenza da alcol .
Gli esperimenti hanno dimostrato che l’ossitocina somministrata per via sistemica, intranasale o nel cervello ha bloccato l’eccesso di alcol nei ratti dipendenti dall’alcol, ma non nei ratti normali. Inoltre, l’ossitocina ha bloccato la segnalazione GABA nel CeA. Presi insieme, questi risultati forniscono la prova che l’ossitocina probabilmente blocca il consumo potenziato alterando la trasmissione del CeA GABA.
Questi risultati forniscono la prova che le aberrazioni nel sistema dell’ossitocina possono essere alla base del disturbo da uso di alcol e che mirare a questo sistema, possibilmente mediante somministrazione intranasale, potrebbe rivelarsi una terapia promettente nelle persone che abusano di alcol.